I ricercatori del Francis Crick Institute, dell’UCL e dell’MSD hanno identificato un potenziale bersaglio terapeutico per un tipo genetico di epilessia. Le encefalopatie dello sviluppo ed epilettiche sono rari tipi di epilessia che iniziano nella prima infanzia.
Uno dei tipi più comuni di epilessia genetica, il disturbo da carenza di CDKL5 (CDD), provoca convulsioni e disturbi dello sviluppo. I bambini vengono attualmente trattati con farmaci antiepilettici generici, poiché non esistono ancora farmaci mirati per questo disturbo.
I risultati dello studio sono stati pubblicati su Nature Communications.
Epilessia infantile: qualche dettaglio sulla nuova ricerca
La CDD comporta la perdita della funzione di un gene che produce l’enzima CDKL5, che fosforila le proteine, il che significa che aggiunge una molecola di fosfato in più per alterare la loro funzione. Fino ad ora, i ricercatori non erano sicuri di come le mutazioni genetiche nel CDKL5 causassero la CDD.
Attraverso la lorovricerca sull’epilessia infantile i ricercatori hanno esaminato topi privi del gene Cdkl5 e hanno utilizzato una tecnica chiamata fosfoproteomica per cercare proteine che sono un bersaglio per l’enzima CDKL5.
Gli scienziati hanno identificato un canale del calcio , Cav2.3, come bersaglio. Cav2.3 consente al calcio di entrare nelle cellule nervose, eccitando la cellula e permettendole di trasmettere segnali elettrici. Ciò è necessario affinché il sistema nervoso funzioni correttamente, ma troppo calcio che entra nelle cellule può provocare sovraeccitabilità ed epilessia.
I ricercatori hanno poi registrato i canali del calcio per vedere cosa succedeva quando non venivano fosforilati da CDKL5. I canali erano in grado di aprirsi, ma impiegavano molto più tempo a chiudersi, determinando correnti più grandi e prolungate che scorrevano attraverso di essi. Ciò implica che CDKL5 è necessario per limitare l’ingresso di calcio nelle cellule.
I ricercatori hanno anche utilizzato cellule nervose derivate da cellule staminali prelevate da persone affette da CDD, osservando ancora una volta che la fosforilazione di Cav2.3 era ridotta. Ciò suggerisce che la funzione Cav2.3 è potenzialmente alterata sia negli esseri umani che nei topi.
È già noto che le mutazioni in Cav2.3 che migliorano l’attività del canale causano una grave epilessia ad esordio precoce in una condizione correlata chiamata DEE69, che condivide molti degli stessi sintomi della CDD. Questi risultati suggeriscono che l’iperattività di Cav2.3 è una caratteristica comune di entrambi i disturbi e che l’inibizione di Cav2.3 potrebbe aiutare con sintomi come l’epilessia.
Sila Ultanir, Senior Group Leader del Kinases and Brain Development Laboratory presso il Crick, ha dichiarato: “Al momento, c’è una chiara necessità di farmaci che mirino specificamente alla natura biologica della CDD. Abbiamo creato un collegamento molecolare tra CDKL5 e Cav2 .3, mutazioni che producono disturbi simili. L’inibizione di Cav2.3 potrebbe essere una strada per la sperimentazione di futuri trattamenti mirati contro l’epilessia infantile”
Marisol Sampedro-Castañeda, ricercatrice post-dottorato presso il Crick e prima autrice, ha dichiarato: “La nostra ricerca evidenzia per la prima volta un bersaglio CDKL5 con un legame con l’eccitabilità neuronale. Ci sono prove sparse che questo canale del calcio potrebbe essere coinvolto in altri tipi di epilessia”. Inoltre, riteniamo che gli inibitori Cav2.3 potrebbero eventualmente essere testati su più ampia scala.
“I nostri risultati hanno implicazioni per un ampio gruppo di persone, dalle famiglie colpite da queste condizioni ai ricercatori che lavorano nel campo dell’epilessia rara”.
Jill Richardson, direttore esecutivo e capo del dipartimento di biologia neuroscientifica di MSD, ha dichiarato: “MSD è orgogliosa di questa ricerca innovativa derivante da una collaborazione con ricercatori del Crick e dell’UCL. Abbiamo migliorato collettivamente la nostra comprensione scientifica dei bersagli biologici associati alle eziologie delle encefalopatie epilettiche dello sviluppo: una comprensione che speriamo possa contribuire al progresso scientifico in questa importante area di elevate esigenze mediche insoddisfatte.”
I ricercatori stanno ora lavorando con Lario Therapeutics, una società biotecnologica lanciata di recente che sta cercando di sviluppare inibitori CaV2.3 di prima classe come medicinali di precisione per il trattamento della CDD e delle sindromi dello sviluppo neurologico correlate, come l’epilessia infantile.