Secondo una nuova ricerca del Perelman sull’epilessia, solo una piccola percentuale di neuroni mostra cambiamenti dopo una crisi epilettica nei topi, ma queste alterazioni possono essere permanenti e innescare crisi future che possono colpire l’intero cervello e portare a disturbi cognitivi, come la memoria e l’apprendimento.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sul Journal of Clinical Investigation.
Il nuovo studio sull’epilessia
I ricercatori hanno identificato un trattamento sperimentale che, se fornito entro le prime 48 ore dalla prima crisi , può prevenire questi cambiamenti a lungo termine.
I risultati suggeriscono un obiettivo promettente per lo sviluppo di trattamenti per l’epilessia e la prevenzione degli effetti a valle delle convulsioni.
L’epilessia è caratterizzata da un’attività eccessiva delle cellule cerebrali – i neuroni – che generano convulsioni. La ricerca dimostra sempre più che lo sviluppo dell’epilessia comporta cambiamenti delle sinapsi, che sono strutture che collegano un neurone all’altro. Sebbene circa 3,4 milioni di persone negli Stati Uniti convivano con una qualche forma di epilessia, non si sa ancora cosa la causi e non esiste una cura.
Inoltre, la metà degli individui con epilessia sperimenta un deterioramento cognitivo , come problemi di memoria o di regolazione emotiva, ma non è chiaro perché o come l’epilessia modifichi le cellule cerebrali per causare questo. Inoltre, l’epilessia è comune nei bambini con autismo e negli individui affetti da demenza.
“È chiaro che esiste una connessione tra cervello epilettico, memoria compromessa e difficoltà nel controllare le emozioni e il modo in cui agiamo in base a tali sentimenti, ma non comprendiamo i meccanismi sottostanti”, ha affermato Frances E. Jensen, MD, presidente del il Dipartimento di Neurologia e autore senior dello studio.
“I trattamenti esistenti per l’epilessia aiutano solo a gestire le crisi epilettiche. Questa ricerca ci offre un punto di partenza promettente per lo sviluppo di terapie che impediscano che si verifichino”.
In questo studio, i ricercatori hanno utilizzato un metodo che “etichettava” i neuroni nell’ippocampo – un’area comunemente colpita dall’epilessia e critica per la memoria – di topi che venivano attivati dall’attività epilettica. I ricercatori sono stati in grado di monitorare i neuroni attivati nel tempo e osservare come rispondevano alle crisi convulsive successive.
Hanno scoperto che solo circa il venti per cento dei neuroni nell’ippocampo venivano attivati dalle convulsioni. Nel corso del tempo, l’iperattività di questi neuroni ha ridotto la loro capacità di stabilire connessioni con altri neuroni, chiamati sinapsi, necessari per l’apprendimento.
“I neuroni iperattivi perdono la capacità di costruire le forti sinapsi necessarie per l’apprendimento, il che potrebbe spiegare perché alcune persone con epilessia hanno problemi con l’apprendimento e con la memoria “, ha detto Jensen.
“Se riusciamo a impedire a questi neuroni di subire cambiamenti dopo essere stati attivati dalle convulsioni, la nostra speranza è che possiamo anche prevenire non solo la progressione dell’epilessia, ma anche evitare questi deficit cognitivi che gli individui sperimentano a lungo termine.”
Per vedere se potevano impedire ai neuroni di diventare permanentemente epilettici, i ricercatori hanno utilizzato un bloccante sperimentale del recettore del glutammato chiamato IEM-1460, che ha dimostrato di ridurre l’ipereccitabilità dei neuroni in modelli di topi affetti da epilessia.
Hanno scoperto che quando hanno trattato i topi con questo bloccante nelle prime 48 ore dopo il loro primo attacco, i neuroni non si sono attivati in modo permanente e i soggetti non hanno sperimentato convulsioni future o gli effetti associati, come disturbi cognitivi e difficoltà di apprendimento.
“Ora che abbiamo identificato il sottogruppo di neuroni colpiti dall’epilessia, possiamo indagare su cosa rende queste cellule vulnerabili all’epilessia e se è possibile sviluppare una terapia per fermare questo fenomeno”, ha affermato Jensen.
“Siamo anche ansiosi di determinare se esiste un bloccante del recettore del glutammato che funzioni in modo simile all’IEM-1460 negli esseri umani, che potrebbe essere somministrato alle persone dopo il loro primo attacco e prevenire i problemi permanenti associati all’epilessia . ”
Miti comuni sull’epilessia e sui bambini
L’epilessia è uno dei disturbi neurologici più comuni nei bambini. Circa 1 persona su 26 soffre di epilessia e 1 persona su 10 avrà almeno una crisi epilettica nella vita.
Il dottor Anthony Fine, neurologo pediatrico ed epilettologo della Mayo Clinic, afferma che anche se è abbastanza comune nei bambini , ci sono alcune idee sbagliate quando si tratta di epilessia e di bambini.
L’epilessia può essere difficile da diagnosticare nei bambini perché non tutte le crisi sono uguali.
“È davvero un malinteso comune che tutte le crisi siano convulsioni convulsive”, afferma il dottor Fine.
Esistono altri tipi di crisi, come le crisi assenti, in cui un bambino può perdersi per alcuni secondi o minuti e poi tornare all’attività.
“Ho avuto alcuni bambini in cui ho visto la gente pensare che si comportino in modo sciocco. E questo tipo di continua, e, alla fine, si capisce che sta realmente succedendo qualcosa. E ci sono altri convulsioni che sembrano quasi terrori notturni,” dice il dottor Fine.
Dice che per molti bambini esistono trattamenti per controllare le convulsioni.
“Non si tratta di una soluzione valida per tutti contro l’epilessia. È davvero necessario adattarla al paziente e alla sua risposta. Ma, nella maggior parte dei casi, i farmaci anticonvulsivanti possono essere molto utili. E alcuni bambini possono controllare la loro convulsioni completamente.”
Il dottor Fine afferma che un malinteso comune è che i farmaci per l’ADHD possano causare convulsioni e che i bambini che soffrono di epilessia e ADHD dovrebbero evitarli.
“Si scopre che non è vero. In realtà esiste solo una forte relazione tra epilessia e ADHD. E, quindi, se ne hai uno, è più probabile che tu abbia l’altro.”
Terapia cellulare rigenerativa per l’epilessia
Insieme ai colleghi, la veterinaria e neuroscienziata Sonja Bröer ha studiato come le terapie cellulari rigenerative possono contribuire a curare o alleviare l’epilessia. Il lavoro è stato svolto presso la start-up biotecnologica Neurona Therapeutics, Inc. a San Francisco, dove Bröer ha guidato un team di ricerca preclinica, prima di trasferirsi alla Freie Universität di Berlino.
L’azienda sta sviluppando una terapia cellulare (NRTX-1001) per l’epilessia resistente al trattamento e ha ora pubblicato i risultati degli studi preclinici su Cell Stem Cell . Sulla base di questi dati, la terapia cellulare è ora in fase di valutazione su pazienti umani come parte di uno studio clinico di fase 1/2 in corso. Il 6 ottobre 2023, Bröer presenterà sia i dati preclinici che i primi dati clinici al Neuroscience Meeting di Berlino dell’Einstein Center for Neurosciences .
Circa 50 milioni di persone nel mondo soffrono di epilessia; in circa un terzo dei pazienti, le crisi epilettiche non rispondono al trattamento farmacologico, riducendo la qualità della vita dei pazienti e la loro aspettativa di vita. L’epilessia si verifica quando si verificano scariche elettriche eccessive nelle cellule nervose del cervello.
Il neurotrasmettitore acido gamma-aminobutirrico (GABA) può bloccare questa sovraeccitazione. Tuttavia, le cellule nervose che secernono questo neurotrasmettitore possono degenerare nei pazienti affetti da epilessia, creando uno squilibrio tra inibizione ed eccitazione nel cervello che si ritiene possa aprire la strada all’attività delle crisi epilettiche.
Nella loro recente pubblicazione su Cell Stem Cell , Bröer e i suoi colleghi riferiscono del trapianto di neuroni inibitori che secernono GABA che possono potenzialmente ripristinare l’equilibrio nel cervello e sopprimere le crisi epilettiche. Lo sviluppo e la caratterizzazione di tale terapia cellulare potrebbero fornire un’alternativa rivoluzionaria per i pazienti con crisi epilettiche resistenti al trattamento.
Sviluppata da Neurona Therapeutics, la terapia cellulare NRTX-1001 deriva da una linea di cellule staminali embrionali umane e differenziata in neuroni inibitori. La somministrazione di NRTX-1001 in un modello murino di epilessia cronica ha prodotto una soppressione delle crisi duratura e riproducibile, con la maggior parte degli animali che sono diventati completamente liberi da crisi.
I neuroni inibitori trapiantati si sono distribuiti in tutto il cervello e si sono integrati nella rete neuronale esistente dell’ospite. Le cellule sono sopravvissute a lungo termine e hanno anche ridotto altri effetti collaterali patologici dell’epilessia, come le cicatrici nel cervello, che si verificano anche nei pazienti umani .
Questi effetti modificanti la malattia erano dose-dipendenti. Non sono stati osservati effetti avversi. Questi risultati supportano uno studio clinico di fase 1/2 in corso (NCT05135091) per l’epilessia resistente ai farmaci.
Se approvata, questa sarebbe la prima terapia cellulare per l’epilessia al mondo e un’alternativa che potrebbe trasformare la vita di milioni di pazienti affetti da convulsioni resistenti al trattamento.
Sfruttare la plasticità del cervello per acquisire resilienza all’epilessia
Circa l’1% della popolazione mondiale convive con l’epilessia; eppure solo il 65% dei pazienti affetti da epilessia riesce a gestire i propri sintomi con i farmaci.
Attualmente, la rimozione chirurgica della lesione cerebrale responsabile della condizione è l’unica cura radicale per l’epilessia. Tuttavia, molti pazienti devono assumere farmaci per il resto della loro vita per affrontare le crisi.
Un gruppo di ricerca guidato dal professor Ko Matsui del Super-network Brain Physiology Lab dell’Università di Tohoku ha riferito di un paradigma di stimolazione utilizzato su animali da esperimento che potrebbe potenzialmente coltivare la resilienza all’epilessia .
È stato dimostrato che la stimolazione frequente del cervello che provoca convulsioni induce epilettogenesi e condizioni cerebrali epilettiche. Con sorpresa del ricercatore, tuttavia, la stimolazione ripetuta ha comportato una drastica diminuzione della risposta convulsiva allo stimolo.
“Il nostro cervello ha una capacità infinita di plasticità”, afferma Matsui. “Se è possibile creare uno stato epilettico, dobbiamo chiederci se sia anche concepibile invertire la transizione o sovrascrivere il circuito ipereccitabile esistente con un ulteriore sistema soppressivo.”
Utilizzando la tecnologia optogenetica per controllare l’attività, il dottor Yoshiteru Shimoda, Matsui e il loro team hanno dimostrato che uno specifico paradigma di stimolazione ha indotto il rilascio del trasmettitore inibitorio endogeno adenosina dalle cellule gliali . Ciò ha convertito il cervello del ratto in uno stato fortemente resistente alle convulsioni.
I dettagli dei loro risultati sono stati pubblicati su Neurobiology of Disease .
Matsui è cautamente ottimista. “Anche se sfortunatamente l’epilettogenesi non può essere invertita, abbiamo dimostrato che possiamo invocare la natura omeostatica del circuito cerebrale per contenere l’ipereccitazione.”
Per il presente studio, le proteine sensibili alla luce sono state geneticamente espresse nei neuroni per regolare a piacimento la moderata segnalazione neurone-glia. Tale tecnologia optogenetica sarebbe difficile da applicare ai pazienti umani , ha osservato Matsui.
“Nonostante l’uso clinico sia molto lontano, è possibile immaginare un futuro in cui una strategia terapeutica possa colpire direttamente le cellule gliali e consentire la creazione di uno stato epilettico resistente”.