Nell’epatite B cronica, il fegato contiene cellule immunitarie che potrebbero distruggere le cellule infette dal virus dell’epatite B, ma sono inattive. Un team della Technical University of Munich (TUM) ha scoperto che le cellule nei vasi sanguigni del fegato avviano uno “sleep timer” che spegne le cellule immunitarie. Prendere di mira questo meccanismo potrebbe essere un punto di partenza per le immunoterapie.
Le dinamiche dell’Epatite B
L’epatite B è una malattia diffusa. Secondo le stime dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), 250 milioni di persone in tutto il mondo soffrono di epatite B cronica. La conseguenza più comune per la salute dell’epatite B cronica è il danno epatico . Spesso, la risposta immunitaria del corpo contro le cellule infette causa il danno, non il virus stesso: le cellule immunitarie innescano processi infiammatori che possono portare alla fibrosi (cicatrizzazione del tessuto epatico) e al cancro al fegato .
“Nell’epatite B cronica, il sistema immunitario del corpo cerca di distruggere le cellule epatiche infette , causando danni a lungo termine e non riesce comunque a liberarsi del virus”, afferma Percy Knolle, professore di immunologia molecolare presso la TUM. In particolare, nelle infezioni croniche, alcune cellule immunitarie i cui recettori potrebbero riconoscere e distruggere il virus dell’epatite B, sono inattive.
Un team guidato dal Prof. Knolle ne descrive il motivo su Nature. Il virus dell’epatite B infetta specificamente gli epatociti. Queste cellule costituiscono la parte più grande del tessuto epatico. Sono rifornite da piccoli vasi sanguigni rivestiti da cellule endoteliali.
Le cellule immunitarie che entrano nel fegato tramite il sangue raggiungono gli epatociti infetti solo attraverso aperture speciali in queste cellule endoteliali. Sporgono estensioni attraverso queste aperture per raggiungere gli epatociti infetti e innescare la loro distruzione. Nel farlo, sono costrette a stretto contatto con le cellule endoteliali.
“Abbiamo dimostrato che le cellule endoteliali avviano una sorta di timer molecolare del sonno in alcune cellule immunitarie, le cellule T citotossiche in grado di rilevare gli epatociti infettati dal virus dell’epatite B”, afferma la dott.ssa Miriam Bosch, prima autrice dello studio.
“Il timer inizia a funzionare non appena le cellule T entrano in contatto con gli epatociti infetti”. Quanto più a lungo le cellule T restano a contatto con le cellule endoteliali, tanto più debole diventa la loro attività, paragonabile al volume della musica che diminuisce prima che il timer di spegnimento la interrompa del tutto.
Nello specifico, le cellule endoteliali utilizzano il pathway cAMP-PKA per disattivare la trasmissione del segnale dei recettori con cui le cellule T riconoscono il virus dell’epatite B e attraverso i quali vengono attivate. Di conseguenza, le cellule immunitarie non attaccano più le cellule infette e, soprattutto, non sono in grado di proliferare.
“Pensiamo che questo meccanismo si sia evoluto per proteggere il fegato”, afferma Knolle. “Il limite di tempo impedisce alle cellule immunitarie di proliferare troppo durante un’infezione e di danneggiare potenzialmente in modo critico il fegato quando distruggono gli epatociti infetti”.
In alcuni casi, tuttavia, la finestra temporale per combattere il virus è apparentemente troppo breve e il virus sfugge al controllo del sistema immunitario. Poiché le nuove cellule T continuano ad attaccare gli epatociti infetti, l’epatite B cronica porta a danni agli organi nonostante il meccanismo protettivo.
“Ora inizia la ricerca di modi per influenzare questo meccanismo”, afferma Knolle. “Così facendo, potremmo supportare il sistema immunitario nel combattere efficacemente un’infezione cronica da epatite B”.
Da un lato, sono concepibili immunoterapie mirate in cui le cellule T vengono manipolate in modo tale che non siano più ricettive ai segnali delle cellule endoteliali . D’altro canto, potrebbe anche essere possibile disattivare il meccanismo mediante piccole molecole che prendono di mira questo meccanismo.
Per fare questo, tuttavia, è fondamentale fornire sostanze attive selettivamente alle cellule immunitarie nel fegato ed evitare così di compromettere i processi vitali in altre cellule del corpo. I ricercatori ritengono che tali terapie potrebbero migliorare l’effetto delle vaccinazioni e quindi aiutare a combattere l’epatite B cronica, che è particolarmente diffusa nelle regioni più povere del mondo.
Una nuova terapia cellulare immunitaria potrebbe combattere le infezioni da epatite B?
L’infezione cronica del virus dell’epatite B (HBV) provoca problemi epatici progressivi e l’eradicazione del virus resta una sfida ardua.
Una ricerca pubblicata su FEBS Letters indica tuttavia che un trattamento che potenzia gli effetti delle cellule immunitarie chiamate cellule T della memoria delle cellule staminali (TSCM) potrebbe rappresentare una strategia promettente per combattere l’HBV.
Nello studio, gli investigatori hanno identificato i TSCM nei pazienti con infezione cronica da HBV e ne hanno analizzato gli effetti in un modello murino di HBV. Dopo aver introdotto i TSCM dai pazienti nei topi, le cellule immunitarie si sono differenziate in cellule T citotossiche e hanno attivato una forte risposta che ha portato all’eliminazione delle cellule epatiche infette da HBV. Pertanto, aumentare i TSCM dei pazienti può aiutare il sistema immunitario a sconfiggere il virus.
“Il nostro modello di epatite potrebbe rivelare come le TSCM si differenziano in cellule T citotossiche e svelare il destino delle cellule T differenziate. Tali informazioni potrebbero far progredire notevolmente la ricerca futura sulle terapie basate sulle cellule T”, ha affermato l’autore corrispondente Hiromi Abe-Chayama, Ph.D., dell’Università di Hiroshima, in Giappone.
Epatite: insufficienza epatica attribuibile a un apporto sanguigno compromesso
Nei casi gravi, un’infezione da epatite virale può causare insufficienza epatica. Un team della Technical University of Munich (TUM) ha ora scoperto che le cellule immunitarie attaccano le cellule del sistema vascolare, il che interrompe l’afflusso di sangue e nutrienti al fegato. Questo è responsabile del danno enorme che causa l’insufficienza epatica. Utilizzando un modello animale, i ricercatori sono stati quindi in grado di identificare un agente per prevenire questo processo letale.
Un’infezione del fegato con epatite virale , come il virus dell’epatite B, può progredire in diversi modi: l’infiammazione del fegato (epatite) può guarire di nuovo senza problemi; la condizione può diventare cronica e richiedere farmaci per tutta la vita; oppure l’infezione può avere un decorso fulminante, ovvero potenzialmente fatale. In quest’ultimo caso, il danno immunomediato al fegato è così grave che l’organo fallisce, lasciando un trapianto di fegato come ultima opzione di trattamento rimanente.
I virus dell’epatite prendono di mira le cellule epatiche, o epatociti. Il sistema immunitario cerca di tenere sotto controllo l’infezione attaccando e distruggendo le cellule epatiche infette con l’aiuto di alcune cellule immunitarie , note come cellule T killer. In precedenza si supponeva che questo processo fosse anche responsabile del grave danno d’organo che accompagna l’epatite acuta.
Ora, però, il dott. Dirk Wohlleber, responsabile del gruppo di ricerca presso la TUM, e Percy Knolle, professore di immunologia molecolare, sono giunti a una spiegazione completamente diversa. In collaborazione con colleghi delle università di Würzburg e Bonn (Germania), hanno scoperto che questa insufficienza d’organo non è in realtà causata dalla morte delle cellule epatiche, ma da difetti nel sistema vascolare (vasi sanguigni).
Il fegato ospita importanti cellule chiamate cellule endoteliali sinusoidali epatiche, o LSEC in breve. Queste collegano le cellule del fegato al sistema vascolare e regolano lo scambio di nutrienti e ossigeno con il sangue. Hanno anche la capacità di presentare piccoli frammenti di virus sulla loro membrana esterna , in modo simile alle cellule del sistema immunitario.
I ricercatori hanno osservato che le cellule T killer hanno rilevato specificamente queste particelle virali, scambiando le LSEC per cellule epatiche infette e distruggendole. A tal fine, hanno utilizzato proteine che si integrano nella membrana cellulare della cellula bersaglio e formano un poro. Note come perforine, queste proteine perforano la membrana e distruggono la cellula.
“Abbiamo osservato che l’eliminazione delle LSEC da parte delle cellule immunitarie ha un impatto enorme sul tessuto epatico. Il flusso sanguigno all’interno del fegato è enormemente interrotto, con un gran numero di cellule epatiche, anche quelle non infette, che muoiono di conseguenza. Questa risposta immunitaria ha un effetto molto più drammatico dell’attacco alle cellule epatiche che sono effettivamente infette”, spiega Wohlleber. Questa scoperta è stata resa possibile da un nuovo modello di topo sviluppato appositamente dai ricercatori per replicare il corso fulminante dell’epatite virale.
“Solo ora che abbiamo individuato il vero meccanismo distruttivo nell’epatite acuta possiamo prendere in considerazione nuove strategie di trattamento e colpire specificamente questo processo”, afferma Knolle. Utilizzando il loro modello di topo , i ricercatori sono stati in grado di dimostrare che un nuovo principio attivo può prevenire l’epatite fulminante.
Si tratta di un inibitore della perforina, che impedisce alle cellule T killer di formare pori e quindi salvaguarda le LSEC dagli attacchi. Questo agente ha protetto con successo i topi dallo sviluppo di epatite fulminante, poiché le LSEC sono rimaste intatte, preservando l’afflusso di sangue alle cellule epatiche.
