La scienza ha compiuto passi avanti significativi nella lotta contro l’encefalopatia epilettica. Grazie a recenti studi sul citrato e sul suo trasportatore SLC13A5, stiamo iniziando a svelare i meccanismi molecolari di questa patologia, un progresso che infonde grande incoraggiamento per lo sviluppo di nuove e più efficaci strategie di trattamento.
Nuove scoperte sul ruolo del citrato e del trasportatore SLC13A5 nell’encefalopatia epilettica
Il citrato, la forma ionica dell’acido citrico, è un elemento fondamentale per il metabolismo di tutte le cellule, agendo come componente chiave nel ciclo dell’acido citrico, il “fulcro” della produzione di energia chimica e di precursori per la biosintesi di acidi grassi e molecole di segnalazione. Nei neuroni, il citrato assume un ruolo di particolare rilievo, fungendo da neuromodulatore che influenza direttamente l’attività neuronale. Per questa ragione, si trova in concentrazioni relativamente elevate nel liquido cerebrospinale.
Per facilitarne l’assorbimento, i neuroni esprimono elevati livelli della proteina di trasporto di membrana SLC13A5. Tuttavia, quando questo trasportatore non funziona correttamente, può insorgere la sindrome del trasportatore del citrato SLC13A5, una forma severa di epilessia associata a un deficit dello sviluppo cerebrale, scientificamente nota come encefalopatia epilettica dello sviluppo (DEE). Questa patologia è causata da mutazioni nel gene SLC13A5; tuttavia, fino a poco tempo fa, le conoscenze specifiche su queste mutazioni, sul loro impatto sulla funzione molecolare del trasportatore e sulla progressione della malattia erano limitate.
Gli scienziati del CeMM hanno recentemente compiuto un passo avanti significativo nella comprensione del trasportatore di membrana SLC13A5, cruciale per il metabolismo neuronale del citrato. Questo approfondito studio è stato reso possibile grazie alla vasta quantità di dati raccolti dai progetti RESOLUTE e REsolution, entrambi conclusi di recente. Tali progetti hanno fornito una base di conoscenze e risorse inestimabile, permettendo ai ricercatori di intraprendere un’analisi dettagliata sia della funzione che della struttura di SLC13A5.
La ricerca si è focalizzata sull’esame sperimentale di ben 38 diverse varianti mutanti di SLC13A5. Questa analisi comparativa ha permesso di individuare come specifiche alterazioni genetiche influenzino l’attività e l’integrità strutturale del trasportatore.
Questi risultati non solo gettano nuova luce sui complessi meccanismi che sottostanno alla sindrome del trasportatore del citrato SLC13A5, una grave forma di encefalopatia epilettica, ma offrono anche un punto di partenza fondamentale per la ricerca futura. Comprendere in dettaglio come queste mutazioni compromettano il trasporto del citrato a livello molecolare è essenziale per sviluppare approcci mirati.
Questa conoscenza approfondita aprirà certamente nuove strade per ulteriori indagini sull’epilessia e su un più ampio spettro di disturbi neurologici. In definitiva, la ricerca del CeMM ha fornito una base solida e innovativa per lo sviluppo di future strategie terapeutiche, potenzialmente in grado di migliorare la vita dei pazienti affetti da queste complesse patologie.
Il ruolo della “Deep Mutational Scanning”
Per superare le lacune di conoscenza riguardo al trasportatore SLC13A5, gli scienziati del Centro di ricerca per la medicina molecolare CeMM dell’Accademia austriaca delle scienze hanno impiegato una tecnica avanzata nota come “deep mutational scanning (DMS)”. Questo approccio ha permesso loro di analizzare l’effetto di circa 10.000 diverse mutazioni genetiche sulla funzione della proteina di trasporto SLC13A5.
Questo vasto set di dati è stato ulteriormente arricchito da approfondite analisi computazionali della stabilità proteica, portando alla selezione di 38 varianti mutate di SLC13A5 per l’indagine sperimentale diretta. Questo approccio combinato ha rivelato una serie di meccanismi molecolari fondamentali legati alla manifestazione della malattia. Tra questi, sono state identificate differenze significative nei livelli di produzione dei trasportatori nei neuroni, nella loro precisa localizzazione all’interno della membrana cellulare e, crucialmente, nella velocità effettiva di trasporto del citrato.
Come riassume il co-primo autore Wen-An Wang, “Grazie a questi risultati, siamo stati in grado di identificare e caratterizzare le varianti del trasportatore SLC13A5 che causano la malattia”. Questa è una scoperta fondamentale per comprendere la base genetica della patologia.
A complemento di ciò, il co-primo autore Evandro Ferrada, ora all’Università di Valparaíso in Cile, aggiunge che “analizzando computazionalmente le varianti mutanti, abbiamo valutato la stabilità delle proteine in diverse conformazioni e stabilito un punteggio di conservazione evolutiva per tutte le varianti”. Questo approccio olistico, che combina l’analisi funzionale sperimentale con l’indagine computazionale sulla stabilità e l’evoluzione proteica, ha fornito una comprensione senza precedenti delle basi molecolari della sindrome del trasportatore del citrato SLC13A5.
L’importanza dell’indagine sistemica delle varianti genetiche nella ricerca sul deficit di SLC13A5
Il lavoro di ricerca condotto evidenzia in maniera incisiva l’assoluta necessità di un’indagine sistematica sugli effetti delle varianti genetiche. Come sottolinea l’autore senior Giulio Superti-Furga, questo approccio si rivela particolarmente cruciale in contesti di malattie rare, quali il deficit del trasportatore del citrato SLC13A5, una forma specifica e grave di epilessia. La metodologia impiegata permette di svelare i meccanismi molecolari sottostanti alla malattia, offrendo una comprensione profonda di come le alterazioni genetiche si traducano in disfunzioni a livello cellulare e, in ultima analisi, in manifestazioni cliniche.
La portata di questo studio trascende la sola comprensione delle patologie rare per abbracciare un orizzonte ben più vasto. L’analisi condotta non si è infatti limitata a svelare i meccanismi molecolari di una forma specifica di epilessia causata dal deficit del trasportatore SLC13A5, ma ha anche fornito informazioni di inestimabile valore sull’impatto di varianti genetiche che sono comunemente presenti anche nella popolazione generale. Questo aspetto è cruciale, poiché molte varianti, sebbene non patogene in sé, possono modulare la suscettibilità a determinate condizioni o influenzare la risposta individuale a farmaci e stili di vita.
Questa prospettiva allargata rappresenta un passo significativo e audace verso una comprensione più completa e sfaccettata della diversità genetica umana. Riconoscere come piccole differenze nel nostro codice genetico possano avere implicazioni sulla salute, sia in contesti di malattia che di benessere, è fondamentale per l’avanzamento della medicina personalizzata e preventiva.
Un elemento chiave che ha reso possibile questa indagine così approfondita è stato il contributo insostituibile della TESS Research Foundation. Fornendo i dati dei pazienti affetti da questa rara forma di epilessia, la Fondazione ha dimostrato l’importanza vitale della collaborazione sinergica tra enti di ricerca accademici e organizzazioni dedicate alla promozione della ricerca su specifiche patologie.
Questi partenariati non solo facilitano l’accesso a campioni biologici e informazioni cliniche rare, ma garantiscono anche che la ricerca mantenga un focus centrato sul paziente, orientando gli sforzi scientifici verso risultati che possano avere un impatto diretto e significativo sulla vita di chi convive con l’encefalopatia epilettica.
Lo studio è stato pubblicato su Sciences Advances.
