Uno studio su larga scala ha scoperto che alcune persone la cui genetica è collegata alla comune condizione di sovraccarico di ferro, l’emocromatosi, hanno livelli sostanzialmente maggiori di malattie del fegato, del sistema muscoloscheletrico e del cervello rispetto a quanto riportato in precedenza, soprattutto in età avanzata.
Lo studio è stato pubblicato su BMJ Open.
Le conseguenze dell’emocromatosi nelle persone anziane
L’emocromatosi provoca un accumulo di ferro nel corpo che può causare danni alle articolazioni e agli organi, sebbene l’entità di questo danno non sia chiara, soprattutto in età avanzata. La nuova ricerca, condotta da un team dell’Università di Exeter, ha riscontrato livelli più elevati di malattia e una maggiore mortalità nei maschi, soprattutto dopo i 65 anni.
La ricerca ha analizzato i dati di oltre 450.000 partecipanti di European Ancestry alla Biobank del Regno Unito, nel corso di un follow-up di 13 anni, rendendolo lo studio su scala più ampia per esaminare gli esiti delle malattie legate all’emocromatosi.
Per la prima volta, il team ha fornito dati sugli esiti clinici fino all’età di 80 anni su persone portatrici di geni legati all’emocromatosi, fornendo informazioni su come la condizione colpisce i gruppi di età più anziani, compresi quelli che non erano stati diagnosticati al basale.
La dottoressa Janice Atkins, ricercatrice senior presso l’Università di Exeter e coautrice dello studio, ha affermato: “L’emocromatosi è la malattia genetica più comune nelle persone di origine nordeuropea, ma stiamo ancora imparando in che misura provoca danni. Il nostro Lo studio è il più completo fino ad oggi e rivela livelli più elevati di morte e danni agli organi e alle articolazioni rispetto a quanto precedentemente noto, comprese malattie del fegato e sostituzioni articolari”.
Nella Biobank del Regno Unito, 2.902 persone (0,6% dei partecipanti) avevano due copie della variante genetica (C282Y), il che significa che sono a rischio della condizione. Di queste persone, che avevano un’età media di 57 anni, solo a una piccola percentuale era stata diagnosticata l’emocromatosi all’inizio dello studio: il 12% dei maschi e il 3,4% delle femmine.
Quando i maschi con le due varianti genetiche avevano raggiunto gli 80 anni, lo studio ha rilevato che il 33,1% era morto, rispetto al 25,4% senza le varianti. Lo studio ha anche scoperto che il 27,9% contro il 17,1% aveva subito protesi articolari, il 20,3% contro l’8,3% aveva una malattia al fegato e c’erano delirio, demenza non-Alzheimer e morbo di Parkinson più elevati nei soggetti con le due varianti genetiche.
Nelle donne di età superiore agli 80 anni, quelle con entrambe le varianti genetiche avevano livelli più elevati di malattia epatica (8,9% contro 6,8%), protesi articolari e delirio.
L’emocromatosi è più comune nei maschi e colpisce in particolare i bianchi di origine nordeuropea. Si stima che circa 175.000 uomini di origine europea nel Regno Unito abbiano le due variazioni genetiche che causano l’emocromatosi. Il disturbo è noto come la “maledizione celtica” perché è particolarmente diffuso nelle linee di sangue celtiche.
Sono disponibili test affidabili per identificare i soggetti a rischio: esami del sangue per misurare i livelli di ferro e test genetici. I sintomi possono includere sensazione di stanchezza continua, debolezza muscolare e dolori articolari, il che significa che spesso vengono diagnosticati erroneamente come normali segni di invecchiamento.
Una volta diagnosticata, la condizione può essere facilmente trattata con un processo simile alla donazione di sangue più volte all’anno, per abbassare i livelli di ferro. Il sangue può essere donato al servizio trasfusionale del Servizio Sanitario Nazionale una volta che i livelli di ferro si sono sufficientemente ridotti.
Il professor David Melzer, che guida il gruppo di ricerca, ha dichiarato: “Questi risultati evidenziano la necessità di una diagnosi precoce del sovraccarico di ferro, poiché molte persone con varianti genetiche ad alto rischio vengono attualmente diagnosticate troppo tardi per prevenire danni agli organi. La condizione può essere individuata con un semplice test del ferro nel sangue, ed è incoraggiante che sempre più medici di base siano consapevoli della necessità di testare il sovraccarico di ferro.”
“I risultati della ricerca contenevano anche ottime notizie per le persone con le varianti genetiche più lievi (chiamate omozigoti C282Y/H63D e H63D), senza eccesso di affaticamento, fibrosi epatica, diabete o artrite, aumentando l’evidenza che queste varianti sono benigne.
Naturalmente, alcune persone con queste varianti purtroppo soffriranno di affaticamento, fibrosi epatica, artrite o diabete, ma ciò accade allo stesso ritmo delle persone senza queste varianti genetiche e sottolinea la necessità di indagare anche sulle altre cause di queste condizioni.”
Il coautore dello studio, il dottor Jeremy Shearman, consulente epatologo e gastroenterologo presso la NHS Foundation Trust della South Warwickshire University, ha dichiarato:
“Questi dati importanti supportano la convinzione di lunga data secondo cui dovremmo utilizzare test genetici mirati in modo più coerente per effettuare un test precoce e più accurato”. diagnosi di emocromatosi. È una condizione comune qui nel Regno Unito e può essere facilmente curata per evitare gravi danni.”
Il team ha lanciato un sito web a misura di paziente progettato per aiutare le persone con varianti del gene dell’emocromatosi a comprendere e interpretare il rischio di malattia.
I tassi di demenza sono più alti negli uomini con emocromatosi
Ricercatori dell’Università di Exeter e dell’Università del Connecticut avevano precedentemente scoperto che gli uomini con due geni difettosi che causano l’emocromatosi, condizione di sovraccarico di ferro, hanno maggiori probabilità di sviluppare cancro al fegato, artrite e fragilità, rispetto a quelli senza geni difettosi.
Ora, la nuova analisi condotta dal team su oltre 335.000 persone di origine europea nella Biobank del Regno Unito, finanziata dal Medical Research Council e pubblicata sul Journal of Alzheimer’s Disease , ha scoperto che gli uomini portatori dei due geni difettosi che causano l’emocromatosi hanno maggiori probabilità di soffrire di emocromatosi. sviluppano demenza rispetto agli uomini che non portano alcuna copia del gene difettoso.
L’ultimo studio ha analizzato 2.890 uomini e donne, di età compresa tra 40 e 70 anni con due geni dell’emocromatosi difettosi (chiamati omozigoti HFE C282Y) nella Biobank del Regno Unito. Il team ha scoperto che 25 dei 1.294 uomini con i due geni difettosi hanno poi sviluppato la demenza, che era più comune dell’83% rispetto a quelli senza i geni difettosi. Il team ha anche scoperto un accumulo di ferro in aree chiave del cervello legate alla demenza, in un sottogruppo di uomini con due geni difettosi che causano l’emocromatosi.
Lo stesso gruppo di uomini aveva anche una probabilità significativamente maggiore di sviluppare delirio, a sua volta legato alla demenza, in un follow-up di dieci anni.
Questi risultati potrebbero influenzare le richieste rivolte al Comitato nazionale di screening del Regno Unito di raccomandare lo screening per la condizione, che è attualmente in fase di consultazione.
L’emocromatosi provoca un accumulo di ferro nel corpo. Si stima che nel Regno Unito circa 175.000 uomini e ragazzi di origine europea abbiano i due geni difettosi che causano l’emocromatosi. Il disturbo è noto come la “maledizione celtica” perché è particolarmente diffuso nelle linee di sangue celtiche. Sono disponibili test affidabili per identificare i soggetti a rischio: esami del sangue per misurare i livelli di ferro e test genetici.
I sintomi possono includere sensazione di stanchezza continua, debolezza muscolare e dolori articolari, il che significa che spesso vengono diagnosticati erroneamente come segni dell’invecchiamento. Una volta diagnosticata, la condizione può essere facilmente trattata con un processo simile alla donazione di sangue più volte all’anno, per abbassare i livelli di ferro.
L’autrice principale, la Dott.ssa Janice Atkins, della University of Exeter Medical School, ha dichiarato: “Sappiamo che un accumulo di ferro nel cervello è collegato alla demenza nelle persone senza emocromatosi. Il nostro studio è il primo a dimostrare che gli uomini con le mutazioni per l’emocromatosi può comportare un rischio sostanzialmente maggiore di demenza, anche se il numero di persone che sviluppano la demenza è ancora basso.
Ora abbiamo bisogno di ulteriori ricerche per stabilire se la condizione genetica causa il declino cerebrale, soprattutto perché l’emocromatosi è facile da trattare e potrebbe essere una percorso per prevenire alcune forme di demenza.”
Il professor David Melzer, che guida il gruppo di ricerca a Exeter, ha dichiarato: “In passato, si discuteva se i geni difettosi dell’emocromatosi causassero un eccesso di malattia.
Ora è chiaro che questi geni causano alti tassi di cancro al fegato e un aumento dei tassi di diversi malattie tra cui la demenza. Ora abbiamo urgentemente bisogno di studi clinici di diagnosi precoce e trattamento per le persone con i geni dell’emocromatosi nel Regno Unito, per aprire la strada a un programma di screening per questa condizione.”
Di questi 1.294 uomini con due geni difettosi, 78 hanno partecipato a uno studio MRI che includeva la scansione del cervello. I loro dati sono stati confrontati con quelli di 11.082 partecipanti che non avevano i due geni difettosi.
I dati di imaging cerebrale sugli uomini con i due geni difettosi dell’emocromatosi hanno rilevato un accumulo di ferro in aree del cervello tra cui l’ippocampo e il talamo, noti per essere collegati alla memoria.
L’emocromatosi tende a essere più grave negli uomini, mentre le donne sono parzialmente protette perché perdono ferro durante le mestruazioni e il parto, anche se alcune donne più giovani sviluppano la malattia. Lo studio non ha riscontrato alcun aumento del rischio di demenza nelle donne con geni dell’emocromatosi difettosi.
Il dottor David Steffens, professore e presidente del Dipartimento di Psichiatria presso la Scuola di Medicina dell’Università del Connecticut e coautore dell’articolo, ha osservato:
“Questo studio si aggiunge all’elenco dei fattori modificabili che potrebbero indicare la prevenzione della demenza. Se i nostri risultati verranno replicati, potrebbe diventare routine per i medici testare l’emocromatosi nella valutazione dei pazienti con disturbi della memoria e nello screening dei pazienti asintomatici più anziani”.
Neil McClements, amministratore delegato dell’organizzazione benefica Haemochromatosis UK, ha dichiarato: “Questo studio approfondisce la nostra comprensione degli effetti tossici dell’eccesso di ferro sul corpo. È importante che le famiglie affette da emocromatosi genetica sottopongano i loro parenti a screening per la condizione. La diagnosi precoce salva vite umane e migliora anche la qualità della vita.”
Il servizio sanitario nazionale consiglia di parlare con il proprio medico di famiglia se si ha un genitore o un fratello affetto da emocromatosi, anche se non si presentano sintomi: è possibile eseguire esami per verificare se si è a rischio di sviluppare problemi.
Si consiglia inoltre alle persone di parlare con il proprio medico di famiglia dell’emocromatosi se presentano i seguenti sintomi persistenti o preoccupanti, in particolare se si ha un background familiare del Nord Europa.
I sintomi tipici includono sentirsi sempre molto stanchi (affaticamento); perdita di peso; debolezza e dolori articolari. Inoltre, alcuni uomini affetti da emocromatosi sviluppano l’incapacità di ottenere o mantenere un’erezione (disfunzione erettile) e alcune donne hanno periodi irregolari o assenti. Questi sintomi di solito compaiono tra i 30 e i 60 anni.
L’emocromatosi HFE può aumentare il rischio di cancro al fegato negli uomini
Secondo uno studio pubblicato nel numero del 24 novembre del Journal of American Medical Association , gli uomini con omozigosi per emocromatosi HFE p.C282Y hanno un rischio maggiore di tumore maligno epatico primario incidente e di morte.
Janice L. Atkins, Ph.D., della University of Exeter Medical School nel Regno Unito, e colleghi hanno condotto uno studio di coorte coinvolgendo 451.186 partecipanti alla biobanca britannica di origine europea (di età compresa tra 40 e 70 anni) per esaminare l’incidenza di malattie epatiche primarie carcinoma e morte per uomini e donne con genotipi HFE p.C282Y e p.H63D.
I partecipanti sono stati seguiti per una media di 8,9 anni. I ricercatori hanno identificato 21 tumori maligni epatici incidenti tra i 1.294 maschi omozigoti p.C282Y, di cui 10 in partecipanti senza una diagnosi di emocromatosi al basale.
Rispetto agli uomini senza alcuna variante HFE , gli uomini che erano omozigoti per p.C282Y avevano un rischio elevato di neoplasie epatiche e mortalità per tutte le cause (88 decessi; rapporti di rischio [intervalli di confidenza al 95%], 10,5 [da 6,6 a 16,7; P < 0,001 ] e 1,2 [da 1,0 a 1,5; P = 0,046], rispettivamente).
Il rischio di tumore epatico primario era del 7,2% nelle proiezioni di vita per gli omozigoti maschi p.C282Y fino all’età di 75 anni rispetto allo 0,6% per gli uomini senza nessuna variante; i rischi corrispondenti di morte erano rispettivamente del 19,5% (intervallo di confidenza al 95%, da 15,8 a 24,0%) e del 15,1% (intervallo di confidenza al 95%, da 14,7 a 15,5%).
Tra 1.596 femmine omozigoti p.C282Y, le associazioni tra omozigosità e neoplasie epatiche e morte non erano statisticamente significative.
“I geni difettosi dell’emocromatosi sono relativamente comuni nelle persone con origini europee”, ha detto Atkins in una nota. “Sfortunatamente, l’emocromatosi viene spesso diagnosticata troppo tardi. Una diagnosi precoce potrebbe prevenire tante malattie inutili.”
Mutazione dell’emocromatosi legata ad altre morbilità
L’omozigosi HFE p.C282Y, la mutazione genetica più comune che causa l’emocromatosi ereditaria (tipo 1), è associata ad altre morbilità negli uomini e nelle donne.
Luke C. Pilling, dell’Università di Exeter nel Regno Unito, e colleghi hanno condotto uno studio di coorte per confrontare la morbilità e la mortalità prevalenti e incidenti tra i soggetti con la variante genetica HFE p.C282Y e quelli senza mutazioni p.C282Y.
Un totale di 451.243 volontari di discendenza europea di età compresa tra 40 e 70 anni sono stati arruolati e seguiti per una media di sette anni.
I ricercatori hanno scoperto che alla fine del follow-up, l’emocromatosi era stata diagnosticata nel 21,7% degli uomini e nel 9,8% delle donne dei 2.890 partecipanti omozigoti per p.C282Y.
Rispetto a quelli senza mutazioni p.C282Y, gli uomini omozigoti p.C282Y di età compresa tra 40 e 70 anni avevano una maggiore prevalenza di emocromatosi diagnosticata, malattie epatiche , artrite reumatoide , osteoartrite e diabete mellito (odds ratio, 411,1, 4,30, 2,23, 2,01, e 1,53 rispettivamente).
Durante i sette anni di follow-up, rispettivamente il 15,7 e il 5,0% degli uomini omozigoti e degli uomini senza mutazione p.C282Y avevano sviluppato almeno una condizione associata all’incidente; per le donne le proporzioni corrispondenti erano del 10,1 e del 3,4%. La morbilità in eccesso era modesta negli eterozigoti p.C282Y/p.H63D, ma le diagnosi di emocromatosi erano più comuni.
“Poiché il sovraccarico di ferro associato a p.C282Y è prevenibile e parzialmente curabile, è giustificato un riesame delle numerose questioni coinvolte nel raccomandare un accertamento o uno screening precoce dei casi”, scrivono gli autori.