Una squadra di ricercatori ha identificato due interruttori del canale ionico che regolano il rilascio di dopamina nel cervello: un primo passo che potrebbe un giorno portare a terapie per una vasta gamma di malattie e disturbi che attualmente hanno poche soluzioni.
La ricerca è stata resa nota in un nuovo articolo, pubblicato l’11 agosto sulla rivista Science Advances.
Dopamina: ecco come funzionano i 2 interruttori
Gli interruttori aiutano a regolare l’apprendimento e lo stato motivazionale nei topi. Gli esseri umani hanno anche centinaia di questi canali, che governano molti processi chimici e ormonali che influenzano il comportamento e l’umore. Il team di ricerca della University of Washington School of Medicine spera di identificare i farmaci per indirizzare questi canali. Quei farmaci candidati potrebbero quindi essere testati in studi clinici.
“La capacità di manipolare con precisione il modo in cui i neuroni del cervello che producono dopamina regolano comportamenti diversi è un passo importante verso lo sviluppo di terapie migliori per una serie di malattie mentali”, ha affermato Larry Zweifel, professore di psichiatria e scienze comportamentali presso la UW School of Medicine.
Diciassette ricercatori nel laboratorio di Zweifel hanno lavorato allo studio con la collega postdottorato Barbara Juarez, l’autrice principale del documento. Ora è professore all’Università del Maryland, Baltimora.
“Questo è ciò su cui lavoriamo da tempo: capire come sono regolati i segnali della d. In modo da poter trovare terapie migliori”, ha detto Zweifel. “Potrebbero non prendere di mira questi canali specifici, ma ora che stiamo iniziando a capire il meccanismo, potremmo essere in grado di trovare altri attori nel processo che creino obiettivi migliori”.
I ricercatori hanno ipotizzato che due canali ionici , Kv4.3 e BKCa1.1, fossero parte integrante del rilascio di d. Hanno scoperto che questi canali governavano il modello di attivazione dei neuroni della dopamina e il rilascio di d. su diverse scale temporali per influenzare fasi separate di comportamento rinforzato nei topi.
Quando la d. viene rilasciata nel cervello, esce in due modelli diversi: un rilascio lento e costante chiamato “tonico” e un rilascio rapido e ad alta concentrazione chiamato “fasico”. I due modelli di dispersione regolano il cervello in modi diversi per consentirgli di svolgere funzioni specifiche.
Gli scienziati hanno ipotizzato che i modelli siano regolati da questi due canali, quindi li hanno mutati geneticamente per vedere se e come i modelli di rilascio e il comportamento degli animali sarebbero cambiati.
Quando i ricercatori hanno rimosso il canale che controlla l’attività tonica, ha portato i topi a un flusso ipertonico, che a sua volta ha creato uno stato motivazionale aumentato. In questa condizione, una volta che gli animali imparavano un compito, erano più motivati a ritentarlo e lo eseguivano più rapidamente.
Quando i ricercatori hanno rimosso il canale che controlla l’attività fasica, ha aumentato gli alti livelli transitori di dopamina in risposta a eventi specifici. Ciò ha fatto sì che gli animali imparassero molto più velocemente.
I ricercatori pensano di avere una chiave per “migliorare la funzione cognitiva, ad esempio, nei pazienti con difficoltà di apprendimento”, ha detto Zweifel. “O aumentare la motivazione nelle persone che soffrono di depressione, dove hai uno stato motivazionale ridotto. Speriamo che alla fine sia quello che possiamo fare”.
La dipendenza, la schizofrenia e il disturbo dello spettro autistico sono altre aree in cui questi risultati potrebbero suggerire trattamenti terapeutici.
È noto che la d. aumenta quando i risultati sono promettenti e diminuisce quando le aspettative non vengono soddisfatte. Tuttavia, questo ruolo non spiega la capacità di superare la delusione.
Ora, i ricercatori della Graduate School of Medicine dell’Università di Kyoto hanno scoperto neuroni nei ratti che aumentano la d. subito dopo una delusione come meccanismo di coping. La ricerca è stata pubblicata sulla rivista Science Advances .
“Ogni giorno, ci sforziamo di raggiungere obiettivi, ma spesso incontriamo fallimenti e delusioni. Fortunatamente, grazie alla dopamina, il nostro cervello può far fronte a tali battute d’arresto”, afferma l’autore corrispondente Masaaki Ogawa dell’Università di Kyoto. “Convenzionalmente, associamo la d. all’auto-ricompensa, ma i nostri risultati suggeriscono che l’altra sua funzione è l’auto-motivazione”.
Questo meccanismo neurale che supporta la gestione della delusione può portare a nuovi trattamenti per i disturbi psichiatrici e neurologici, tra cui la depressione, la dipendenza e il morbo di Parkinson.
“Fornirà anche approfondimenti su attività mirate a obiettivi più elevati, come l’apprendimento indipendente e lo sviluppo personale”.
Negli animali, oltre che negli umani, invece, il fallimento e la delusione si intrecciano con la loro sopravvivenza, in particolare nel foraggiamento e nell’accoppiamento.
La squadra di Ogawa ha addestrato i topi a continuare a cercare acqua dolce. Quindi, anche quando i ratti non sono riusciti a ottenere la loro ricompensa, potrebbero cambiare il loro comportamento alla successiva acquisizione della ricompensa in seguito.
L’ attività neuronale nei ratti durante quel comportamento, misurata con precisione temporale da millisecondo a secondo utilizzando l’opto-elettrofisiologia e l’imaging del calcio, ha confermato che le cellule osservate erano effettivamente neuroni della d.
I ricercatori hanno manipolato il comportamento dei ratti stimolando artificialmente il circuito neurale al momento della delusione percepita derivante dal non aver ottenuto le ricompense attese.
“È stato sorprendente che l’attività dei neuroni della dopamina che hanno mostrato un aumento dell’attività dopo una delusione sia diminuita dopo che i ratti hanno ricevuto ricompense inaspettate”, spiega Ogawa.
I neuroni della dopamina del mesencefalo possono influenzare l’apprendimento e la motivazione, punti di riferimento nello studio dei disturbi psichiatrici . Inoltre, questi neuroni danno un segnale per le ricompense, chiamato errore di previsione della ricompensa, o RPE, che rappresenta la differenza tra le ricompense ricevute meno le ricompense attese.
I neuroni di tipo RPE, fondamentali per l’apprendimento basato sul valore della ricompensa, non supportano direttamente il passaggio comportamentale per perseguire una ricompensa dopo il momento di una mancata ricompensa inaspettata, ma supportano invece l’apprendimento negativo.
Il team di Ogawa suggerisce tuttavia un nuovo tipo di neurone della dopamina, un tipo anti-RPE, che mostra una maggiore risposta alla mancanza di ricompensa e una minore risposta a ricompense inaspettate.
“Questa risposta bidirezionale cambia radicalmente la nostra comprensione di come funziona la dopamina nel comportamento motivazionale”, dice Ogawa.
Un altro studio presso il Netherlands Institute for Neuroscience ha esaminato come il sistema della dopamina elabora eventi avversi spiacevoli.
È noto che il sistema della dopamina svolge un ruolo cruciale nella motivazione, nell’apprendimento e nel movimento. Una delle funzioni principali della dopamina è prevedere il verificarsi di esperienze gratificanti e la disponibilità di ricompense nel nostro ambiente. In questo contesto, il sistema della dopamina informa il nostro cervello sui cosiddetti “errori di previsione della ricompensa”, la differenza tra le ricompense ricevute e quelle previste.
I neuroni della dopamina diventano più attivi quando si verifica una ricompensa inaspettata o se è più grande del previsto e mostrano un’attività depressa quando riceviamo una ricompensa inferiore al previsto. Questi segnali di errore ci aiutano a imparare dai nostri errori e ci insegnano come ottenere esperienze gratificanti.
Mentre un gran numero di studi si è concentrato sulla relazione tra rilascio di dopamina e stimoli gratificanti, pochi hanno esaminato l’effetto di stimoli spiacevoli e avversi sulla dopamina. Sebbene i risultati di questi pochi esperimenti siano stati incoerenti, è diventato chiaro che gli stimoli avversi hanno un impatto sul sistema della dopamina.
Ma c’è un dibattito attivo tra i neuroscienziati su quale ruolo preciso svolgono i neuroni della dopamina nell’elaborazione degli stimoli avversi: la loro attività cambia in risposta a eventi avversi? Prevedono eventi avversi? Codificano un errore di previsione avversivo?
Ora pubblicato su eLife , un nuovo studio del Netherlands Institute for Neuroscience ha esaminato il modo in cui il sistema della dopamina elabora gli eventi avversi. Il team attorno al dottorato di ricerca la studentessa Jessica Goedhoop e il leader del gruppo Ingo Willuhn hanno esposto i topi al rumore bianco in combinazione con stimoli che predicevano il rumore bianco, mentre misuravano il rilascio di dopamina nel cervello. Il rumore bianco è un noto esempio di stimolo uditivo sgradevole per i ratti.
I ricercatori hanno scoperto che il rilascio di dopamina diminuiva gradualmente durante l’esposizione al rumore bianco. Inoltre, dopo una presentazione coerente, gli stimoli che si sono verificati pochi secondi prima dell’esposizione al rumore bianco hanno iniziato ad avere lo stesso effetto deprimente sui neuroni della dopamina. Tuttavia, contrariamente a come elabora le ricompense, la dopamina non ha codificato un errore di previsione per questo stimolo avversivo.
Nel complesso, questo nuovo studio dimostra che il sistema della dopamina aiuta il cervello ad anticipare il verificarsi e la durata di eventi spiacevoli, ma senza tenere conto degli errori di previsione.
Il leader del gruppo Ingo Willuhn ha dichiarato: “Questo è uno studio molto approfondito e sistematico che tiene conto di molte variabili. I risultati ci danno una migliore comprensione del ruolo del rilascio di dopamina nell’elaborazione di eventi avversi. C’è un crescente interesse per il ruolo della dopamina nell’avversione. Abbiamo utilizzato un nuovo stimolo avversivo che ha permesso di condurre un’analisi più approfondita della dopamina di quanto fosse possibile in precedenza”.
Le droghe che creano dipendenza dirottano e amplificano i segnali della dopamina e inducono effetti della dopamina esagerati e incontrollati sulla plasticità neuronale. Questo studio ci avvicina alla comprensione del meccanismo alla base di questo fenomeno patologico.
Per decenni gli psicologi hanno visto il neurotrasmettitore dopamina come un’arma a doppio taglio: rilasciato nel cervello come ricompensa per allenarci a cercare esperienze piacevoli, ma anche una “droga” la cui costante ricerca porta alla dipendenza.
Uno studio dell’Università della California, Berkeley, questa è solo una faccia della dopamina . Il rovescio della medaglia è che la dopamina viene rilasciata anche in risposta a esperienze spiacevoli, come toccare una teiera calda, presumibilmente allenando il cervello a evitarle in futuro.
La natura yin-yang della dopamina potrebbe avere implicazioni per il trattamento della dipendenza e di altri disturbi mentali. In malattie come la schizofrenia, ad esempio, i livelli di dopamina in diverse aree del cervello diventano anormali, probabilmente a causa di uno squilibrio tra i circuiti di ricompensa e di evitamento nel cervello. Anche la dipendenza può derivare da uno squilibrio nelle reazioni al piacere e al dolore.
“Nella dipendenza, le persone cercano solo la prossima ricompensa e correranno molti rischi per ottenere la prossima dose di droghe d’abuso”, ha affermato Stephan Lammel, assistente professore di biologia molecolare e cellulare alla UC Berkeley e autore senior di un articolo che descrive i risultati sulla rivista Neuron .
“Attualmente non conosciamo le basi neurobiologiche di alcuni comportamenti ad alto rischio di individui con dipendenza, come la condivisione di accessori per droghe nonostante il comprovato rischio di mortalità e morbilità ad essa associati. Una comprensione di come le droghe modificano i circuiti neurali coinvolti nell’avversione potrebbe avere implicazioni importanti per la natura persistente del comportamento di ricerca di droga di fronte alle conseguenze negative.”
Sebbene alcuni neuroscienziati abbiano a lungo speculato sul potenziale ruolo della dopamina nella segnalazione di eventi avversi, la sua doppia personalità è rimasta nascosta fino a tempi recenti perché i neuroni nel cervello che rilasciano dopamina in risposta alle ricompense sono incorporati in un sottocircuito diverso rispetto ai neuroni che rilasciano dopamina in risposta a stimoli avversi.
Johannes de Jong, il primo autore dello studio, è stato in grado di registrare simultaneamente da entrambi i sottocircuiti della dopamina impiantando cannule in fibra ottica in due regioni del cervello , separate da pochi millimetri, utilizzando una nuova tecnologia chiamata fotometria in fibra.
“Il nostro lavoro delinea per la prima volta i precisi circuiti cerebrali in cui si verifica l’apprendimento di risultati gratificanti e avversi”, ha detto Lammel.
“Avere correlati neuronali separati per il comportamento appetitivo e avversivo nel nostro cervello può spiegare perché ci sforziamo di ottenere ricompense sempre maggiori riducendo al contempo al minimo minacce e pericoli. Tale comportamento equilibrato dell’apprendimento di avvicinamento ed evitamento è sicuramente utile per sopravvivere alla competizione in un costante ambiente che cambia”.
Il ruolo recentemente scoperto della dopamina si allinea con un crescente riconoscimento del fatto che il neurotrasmettitore ha ruoli piuttosto diversi in diverse aree del cervello, esemplificati dalla sua funzione nel movimento volontario, che è influenzato dalla malattia di Parkinson.
I risultati spiegano anche precedenti esperimenti contrastanti, alcuni dei quali hanno mostrato che la dopamina aumenta in risposta a stimoli avversi, mentre altri no.
“Siamo passati dal considerare i neuroni della dopamina solo come una popolazione cellulare omogenea nel cervello che media ricompensa e piacere a un’immagine più definita e sfumata del ruolo della dopamina, a seconda di dove viene rilasciata nel cervello”, ha detto Lammel.
La maggior parte di ciò che si sa sulla dopamina è stato dedotto da studi su roditori e scimmie, in cui i ricercatori hanno registrato da cellule in una regione specifica del cervello che contiene solo neuroni della dopamina che rispondono alla ricompensa. È possibile, ha detto Lammel, che a causa di bias di campionamento, i neuroni della dopamina che rispondono alla stimolazione avversiva siano stati persi.
Secondo la regnante “ipotesi dell’errore di previsione della ricompensa”, i neuroni della dopamina si attivano e producono dopamina quando un’azione è più gratificante di quanto ci aspettiamo, ma rimangono all’attività di base quando la ricompensa corrisponde alle nostre aspettative e mostrano un’attività depressa quando riceviamo meno ricompensa di predetto.
La dopamina modifica i circuiti neurali e allena il cervello, nel bene e nel male, a perseguire il piacevole ed evitare lo spiacevole.
“Sulla base dell’ipotesi dell’errore di previsione della ricompensa, la tendenza consolidata è stata quella di enfatizzare il coinvolgimento della dopamina nella ricompensa, nel piacere, nella dipendenza e nell’apprendimento correlato alla ricompensa, con una minore considerazione del coinvolgimento della dopamina nei processi avversi”, ha affermato Lammel.
Per sezionare i diversi sottocircuiti della dopamina, de Jong e Lammel hanno collaborato con il laboratorio di Karl Deisseroth della Stanford University, che qualche anno fa ha sviluppato la tecnologia della fotometria in fibra.
La fotometria delle fibre comporta l’inserimento di fili in fibra ottica sottili e flessibili nel cervello e la registrazione dei segnali fluorescenti emessi dai neuroni e dai loro assoni che rilasciano dopamina. I marcatori fluorescenti vengono inseriti nei neuroni tramite un virus che prende di mira solo queste cellule.
In precedenti esperimenti sulle scimmie, ha detto Lammel, gli scienziati avevano registrato dalle cellule della dopamina senza sapere dove nel cervello raggiungessero gli assoni delle cellule, che potrebbero essere aree millimetri dal corpo cellulare.
Lavorando con i topi, de Jong ha registrato simultaneamente dagli assoni della dopamina nelle regioni laterale e mediale di un’area chiamata nucleo accumbens, considerata parte integrante dei circuiti di ricompensa del cervello. Ha così catturato l’attività delle cellule i cui assoni raggiungono queste regioni dalle aree della dopamina nel mesencefalo, in particolare l’area tegmentale ventrale.
Con loro sorpresa, gli assoni nell’area mediale hanno rilasciato dopamina in risposta a uno stimolo avversivo – una lieve scossa elettrica al piede – mentre quelli nell’area laterale hanno rilasciato dopamina solo dopo stimoli positivi.
“Abbiamo due diversi sottotipi di cellule della dopamina: una popolazione media l’attrazione e una media l’avversione, e sono anatomicamente separate”, ha detto Lammel.
Spera che questi risultati possano essere confermati nelle scimmie e negli esseri umani e portare a nuovi approcci per comprendere e trattare la dipendenza e altre malattie cerebrali.
Gli scienziati hanno fatto un grande passo avanti nel districare i circuiti cerebrali che portano ai potenti effetti di dipendenza dell’eroina, secondo uno studio pubblicato sulla rivista ad accesso aperto eLife .
La scoperta potrebbe portare a trattamenti più efficaci per la dipendenza ea una nuova generazione di farmaci antidolorifici che creano meno dipendenza.
La dipendenza si sviluppa quando una droga ha esiti benefici, come il piacere o la ricompensa, che rafforzano il comportamento ripetuto, noto come rinforzo della droga. Comprendendo i processi cerebrali che contribuiscono al rafforzamento della droga, gli scienziati sperano di comprendere meglio e prevenire la tossicodipendenza.
“È stato ripetutamente sostenuto che gli effetti rinforzanti iniziali degli oppioidi non coinvolgono la dopamina, ma la questione è ancora oggetto di accesi dibattiti”, spiega l’autore Michaël Loureiro, Postdoctoral Fellow presso l’Università di Ginevra, in Svizzera. “In questo studio, abbiamo utilizzato strumenti genetici avanzati per manipolare e osservare selettivamente gruppi distinti di cellule nervose per rivisitare questa domanda fondamentale”.
In primo luogo, il team ha utilizzato un sensore fluorescente codificato geneticamente per misurare i livelli di dopamina nel nucleo accumbens del cervello, un sito primario coinvolto nel comportamento di ricompensa. Meno di un minuto dopo che ai topi è stata somministrata eroina, si è verificato un picco di fluorescenza che rappresentava un aumento significativo della dopamina.
Successivamente hanno registrato l’attività dei neuroni della dopamina misurando l’attività del calcio. Hanno scoperto che i neuroni della dopamina sono stati attivati dopo ripetute infusioni di eroina e che questo corrispondeva al modello di rilascio di dopamina visto nell’esperimento precedente.
Avendo stabilito un ruolo per la dopamina, gli scienziati hanno deciso di mappare i segnali neurali che essa innesca. Hanno usato due molecole traccianti che si spostano in regioni distinte del cervello. Studiando la loro posizione dopo il trattamento con eroina, hanno scoperto che la maggior parte dei neuroni della dopamina attivati invia segnali alla regione del “guscio mediale” del nucleo accumbens nel cervello.
Per dimostrare che l’aumento della dopamina provoca direttamente il rinforzo della droga, il team ha esaminato gli effetti del silenziamento della dopamina nei topi con una consolidata dipendenza da eroina e si auto-somministrava costantemente la droga usando una leva.
Hanno scoperto che quando hanno messo a tacere i neuroni della dopamina, i topi avevano molte meno probabilità di auto-somministrarsi eroina.
Fondamentalmente, quando lo hanno fatto all’inizio della fase di dipendenza, i topi avevano meno probabilità di sviluppare l’abitudine all’autosomministrazione di eroina.
Ciò ha dimostrato che l’attivazione dei neuroni della dopamina nel nucleo accumbens è necessaria per i primi effetti di rinforzo positivi dei farmaci oppioidi.
Infine, hanno usato topi con neuroni della dopamina geneticamente manipolati che vengono attivati dalla luce, che i topi possono autostimolare premendo una leva, per vedere se l’eroina avrebbe sostituito l’effetto di rinforzo positivo della luce.
Come previsto, i topi a cui era stata somministrata eroina e quindi libero accesso alla stimolazione della luce laser avevano molte meno probabilità di premere la leva per ottenere la stimolazione della luce rispetto a quelli che avevano accesso solo alla luce. Ciò ha confermato che gli effetti rinforzanti dell’eroina agiscono tramite la dopamina.
“Abbiamo confermato la validità dell’ipotesi di attivazione della dopamina per gli oppioidi”, conclude l’autore senior Christian Lüscher, professore di neuroscienze all’Università di Ginevra.
“Districare i circuiti alla base del rinforzo degli oppioidi non solo consentirà il perfezionamento dei trattamenti per la dipendenza, ma getterà anche le basi per lo sviluppo di farmaci antidolorifici senza rischio di dipendenza “.
