La ricerca suggerisce che uomini e donne differiscono nella loro esperienza del dolore, ma fino ad ora nessuno sapeva perché. In un recente studio pubblicato su Brain , i ricercatori dell’Università dell’Arizona Health Sciences sono stati i primi a identificare le differenze sessuali funzionali nei nocicettori, le cellule nervose specializzate che producono dolori.
L’esperienza del dolore si manifesta diversamente tra i sessi
I risultati supportano l’implementazione di un approccio basato sulla medicina di precisione che considera il sesso del paziente fondamentale per la scelta del trattamento per la gestione del dolore.
“Concettualmente, questo articolo rappresenta un grande passo avanti nella nostra comprensione di come il dolore possa essere prodotto nei maschi e nelle femmine”, ha affermato Frank Porreca, Ph.D., direttore della ricerca del Comprehensive Center for Pain & Addiction presso UArizona Health Sciences e professore e capo dipartimento associato di farmacologia presso l’UArizona College of Medicine-Tucson.
“I risultati del nostro studio sono stati sorprendentemente coerenti e supportano la notevole conclusione che i nocicettori, gli elementi fondamentali del dolore, sono diversi nei maschi e nelle femmine. Ciò offre l’opportunità di trattare il dolore in modo specifico e potenzialmente migliore negli uomini o nelle donne, ed è ciò che stiamo cercando di fare.”
Porreca e il gruppo di ricerca hanno concentrato il loro studio sull’eccitabilità delle cellule nocicettrici situate vicino al midollo spinale nel ganglio della radice dorsale. I nocicettori, quando attivati da danni o lesioni, inviano un segnale attraverso il midollo spinale al cervello che provoca la percezione del dolore. I nocicettori sono anche adattabili nella loro risposta alle lesioni.
Ad esempio, toccare una stufa calda è uno stimolo ad alta intensità, mentre lo sfregamento del colletto di una camicia su una scottatura è di bassa intensità, ma entrambi producono la percezione del dolore. In situazioni di lesioni come le scottature solari, gli antidolorifici, compresi i farmaci antinfiammatori non steroidei come l’ibuprofene, agiscono normalizzando la soglia di attivazione dei nocicettori, bloccando così il dolore prodotto da stimoli a bassa intensità come lo sfregamento di una maglietta.
Facendo seguito a ricerche precedenti sulla relazione tra dolore cronico e sonno, differenze inaspettate tra i sessi hanno portato Porreca a scegliere due sostanze, la prolattina e l’orexina B, per questo studio. La prolattina è un ormone responsabile dell’allattamento e dello sviluppo del tessuto mammario; l’orexina è un neurotrasmettitore che aiuta a favorire il mantenimento della veglia. Tuttavia, sia la prolattina che l’orexina hanno molte altre funzioni che solo ora vengono scoperte.
Il gruppo di ricerca ha utilizzato campioni di tessuto di topi maschi e femmine, primati non umani e esseri umani per testare l’effetto della prolattina e dell’orexina B sulle soglie di attivazione dei nocicettori che possono consentire agli stimoli a bassa intensità di produrre dolore.
“Quello che abbiamo scoperto è che nei maschi e nelle femmine, animali o esseri umani, ciò che cambia le soglie dei nocicettori può essere completamente diverso”, ha detto Porreca. “Quando abbiamo aggiunto le sostanze sensibilizzanti che abbassano queste soglie di attivazione, abbiamo scoperto che la prolattina sensibilizza solo le cellule femminili e non quelle maschili, e l’orexina B sensibilizza solo le cellule maschili e non quelle femminili. La conclusione sorprendente di questi studi è che esistono sostanze maschili nocicettori e nocicettori femminili, qualcosa che non è mai stato riconosciuto in precedenza.”
Facendo un ulteriore passo avanti nella ricerca, hanno quindi bloccato la segnalazione della prolattina e quella dell’orexina B e hanno esaminato l’effetto sulla soglia di attivazione dei nocicettori. Come anticipato, il blocco della segnalazione della prolattina ha ridotto l’attivazione dei nocicettori nelle femmine e non ha avuto alcun effetto sui maschi, mentre il blocco della segnalazione dell’orexina B è risultato efficace nei maschi e non nelle femmine.
“Finora si presumeva che i meccanismi che producono dolore fossero gli stessi negli uomini e nelle donne”, ha detto Porreca. “Quello che abbiamo scoperto è che i meccanismi basilari che determinano la percezione del dolore sono diversi nei topi maschi e femmine, nei primati non umani maschi e femmine e negli esseri umani maschi e femmine.”
I risultati suggeriscono un nuovo modo di affrontare il trattamento delle condizioni dolorose, molte delle quali sono prevalenti nelle donne. L’emicrania e la fibromialgia, ad esempio, hanno un rapporto femmine-maschi rispettivamente di 3:1 e 8 o 9:1.
Porreca ritiene che prevenire la sensibilizzazione dei nocicettori indotta dalla prolattina nelle donne possa rappresentare un approccio praticabile per il trattamento dei disturbi del dolore prevalenti nelle donne, mentre mirare alla sensibilizzazione indotta dall’orexina B potrebbe migliorare il trattamento delle condizioni di dolore associate all’attivazione dei nocicettori nei maschi.
Andando avanti, Porreca e il suo team continueranno a cercare altri meccanismi di dimorfismo sessuale del dolore, basandosi su questo studio per cercare modi praticabili per prevenire la sensibilizzazione dei nocicettori nelle femmine e nei maschi. È incoraggiato dalla sua recente scoperta di un anticorpo prolattina , che potrebbe rivelarsi utile nelle donne, e dalla disponibilità di antagonisti dell’orexina che sono già approvati dalla Food and Drug Administration per il trattamento dei disturbi del sonno.
“Stiamo portando il concetto di medicina di precisione, ovvero prendere in considerazione la genetica del paziente per progettare una terapia, nel trattamento del dolore”, ha affermato Porreca. “La differenza genetica più fondamentale è: il paziente è maschio o femmina? Forse questa dovrebbe essere la prima considerazione quando si tratta di trattare il dolore.”
Identificato l’ormone che causa più dolore alle donne rispetto agli uomini
Immagina di prendere una pillola per controllare il dolore e, invece, che il farmaco effettivamente aumenti il dolore che senti. Questa potrebbe essere la situazione per i pazienti che assumono oppioidi, ma ancora di più per le donne, secondo una ricerca innovativa condotta da ricercatori del College of Medicine-Tucson dell’Università dell’Arizona, Dipartimento di Farmacologia.
I ricercatori hanno identificato un meccanismo che spiega perché le donne potrebbero essere più vulnerabili degli uomini allo sviluppo del dolore in generale, così come allo sviluppo specifico del dolore causato dagli oppioidi.
La causa è un neuroormone, la prolattina, noto soprattutto per favorire l’allattamento nelle future mamme negli ultimi mesi di gravidanza e dopo il parto.
Frank Porreca, Ph.D., capo dipartimento associato, professore di farmacologia, anestesiologia, biologia del cancro e neuroscienze al college e autore senior dello studio, osserva che è sempre stato compreso che le donne sperimentano alcuni tipi di dolore che si verificano senza lesioni (note come “sindromi dolorose funzionali”) più degli uomini. Le ragioni di ciò non furono mai chiaramente comprese. Una possibile spiegazione esplorata dai ricercatori riguardava le differenze nelle cellule e nei nervi che inviano segnali di dolore al cervello nelle donne e negli uomini.
I risultati suggeriscono che nuove terapie per la gestione del dolore mirate al sistema prolattina potrebbero apportare grandi benefici alle donne che soffrono di sindromi dolorose funzionali.
“Di tutti questi disturbi del dolore prevalenti nelle donne, l’emicrania è tra le più comuni, con circa 35 milioni di pazienti affetti da emicrania negli Stati Uniti, e tre su quattro di questi sono donne. Inoltre, nei pazienti con fibromialgia, ben nove su quattro su 10 sono donne; per la sindrome dell’intestino irritabile, tre su quattro sono donne. Se si sommano tutte quelle donne che soffrono di dolore, se si riesce a normalizzarlo, ciò avrebbe un impatto enorme e importante sull’assistenza medica ,” afferma il dottor Porreca.
Sottolinea che molti di questi attacchi di dolore sono intermittenti e associati a eventi scatenanti. Ad esempio, lui e i suoi colleghi hanno scoperto che lo stress rilascia prolattina e inaspettatamente promuove il dolore in modo selettivo nelle donne.
“Questi eventi scatenanti possono essere di ampia portata. Possono includere cose come alcol, stanchezza e disturbi del sonno. Ma lo stress è il fattore scatenante più comune autoidentificato dai pazienti. È da lì che abbiamo iniziato i nostri studi: in che modo lo stress contribuisce allo stress specifico per le donne? dolore o dolore selettivo per le donne?”
Gli autori principali dell’articolo includono: Yanxia Chen, una studentessa laureata nel laboratorio del dottor Porreca; Aubin Moutal, Ph.D., professore assistente di ricerca presso il Dipartimento di Farmacologia, che lavora nel laboratorio di Rajesh Khanna, Ph.D., professore di anestesiologia, farmacologia e neuroscienze dell’UArizona, che è anche coautore dello studio carta; e Edita Navratilova, Ph.D., assistente professore di farmacologia.
La dottoressa Navratilova afferma che i farmaci agonisti dei recettori della dopamina D-2 che limitano il rilascio di prolattina, come la cabergolina, sono comunemente usati per altre malattie e non creano dipendenza. Questi farmaci, possibilmente in combinazione con altre classi di farmaci, possono aiutare a trattare le condizioni di dolore nelle donne in modo più efficace senza la proprietà di dipendenza degli oppioidi.
“Se solo potessimo ridurre la percentuale di donne che soffrono di emicrania allo stesso numero degli uomini, ciò sarebbe davvero rivoluzionario”, afferma la dott.ssa Navratilova.
Inoltre, dopo la pubblicazione dei risultati, il dottor Porreca è stato contattato da aziende interessate a verificare se un anticorpo precedentemente associato al trattamento del cancro al seno potrebbe essere progettato come terapia per prevenire il dolore nelle donne.
