Un team di neuroscienziati della School of Medicine della New York University ha trovato un legame tra dolore cronico e neuroni piramidali iperattivi durante i periodi di sonno. Nel loro studio, il gruppo ha condotto esperimenti con topi feriti che soffrivano di dolore cronico.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Nature Neuroscience.
Dolore cronico e neuroni piramidali: qualche dettaglio sulla ricerca
Ricerche precedenti hanno dimostrato che esiste spesso un legame tra dolore cronico e insonnia. Dopo aver sperimentato una lesione neurale di qualche tipo, molti pazienti rimangono con un certo grado di dolore duraturo. Ciò tende a provocare un sonno scarso e talvolta insonnia. Una volta che ciò accade, il dolore peggiora e nel tempo diventa cronico. Ma perché questo accade è stato un mistero. In questo nuovo sforzo, il team di New York ha condotto esperimenti con i topi sperando di trovare la risposta.
Il lavoro ha comportato l’induzione di dolore cronico nei topi danneggiando due dei tre rami che compongono un gruppo di nervi sciatici. Ciò ha portato alla sensibilità della pelle nelle gambe. I ricercatori hanno scansionato il cervello di ciascuno dei topi prima e dopo il danno. Hanno osservato che i neuroni piramidali nella parte della corteccia cerebrale responsabile dell’elaborazione delle sensazioni nella pelle sono diventati più attivi. E nel corso di diverse settimane, l’attività è aumentata, raggiungendo un picco durante il sonno non REM.
Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che l’aumento dell’attività nei neuroni era controllato dal nucleo basale anteriore, che si trova nella parte anteriore del cervello, anch’esso diventato più attivo dopo la lesione. Questo ha inviato segnali chimici ai neuroni piramidali , spingendoli in uno stato di sovraeccitazione. Ciò ha portato a una maggiore sensibilità della pelle nei topi e più dolore. Il blocco dell’attività del nucleo basale anteriore ha comportato una riduzione della sensibilità e del dolore.
Non è ancora noto se il dolore cronico funzioni allo stesso modo negli esseri umani, ma il team ha in programma di continuare il proprio lavoro per scoprirlo: hanno anche iniziato a lavorare per scoprire se altri tipi di dolore cronico funzionano allo stesso modo nei topi.
Il dolore cronico porta spesso alla depressione, che aumenta la sofferenza ed è clinicamente difficile da trattare. Ora, per la prima volta, i ricercatori hanno scoperto il meccanismo sottostante che guida quei sistemi depressivi, secondo uno studio pubblicato su The Journal of Clinical Investigation .
Il meccanismo agisce per causare ipersensibilità in una parte del cervello chiamata corteccia cingolata anteriore , o ACC, e la conoscenza di questo meccanismo identifica un potenziale bersaglio terapeutico per il trattamento della depressione indotta da dolore cronico, afferma Lingyong Li, Ph.D., e Kimberley Tolias, Ph.D., co-leader della ricerca.
“Il dolore cronico è un problema di salute importante e insoddisfatto che influisce sulla qualità della vita”, ha affermato Li, professore associato presso l’Università dell’Alabama presso il Dipartimento di anestesiologia e medicina perioperatoria di Birmingham. “Sfortunatamente, i pazienti che soffrono di dolore cronico hanno opzioni di trattamento efficaci limitate”.
La ricerca si è concentrata su una proteina chiamata Tiam1, che modula l’attività di altre proteine che aiutano a costruire o smontare i citoscheletri delle cellule. In particolare, i gruppi di ricerca di Li e Tolias, professore al Baylor College of Medicine, Houston, Texas, hanno scoperto che il dolore cronico in un modello di topo porta a un Tiam1 attivato nei neuroni piramidali ACC , con conseguente aumento del numero di spine sul neurone dendriti. I dendriti sono appendici simili ad alberi attaccate al corpo di un neurone che ricevono comunicazioni da altri neuroni.
Questa maggiore densità della colonna vertebrale ha aumentato il numero di connessioni e la forza di tali connessioni tra i neuroni, un cambiamento noto come plasticità sinaptica. Tali aumenti hanno causato ipersensibilità e sono stati associati a depressione nel modello murino . L’inversione del numero e della forza delle connessioni nel modello, utilizzando un antagonista di Tiam1, ha sollevato i topi dalla depressione e ha ridotto l’ipersensibilità dei neuroni.
L’ACC era già noto come centro critico per i sintomi depressivi concomitanti nel cervello. Per studiare il meccanismo di questi sintomi, il team guidato da Li e Tolias ha prima dimostrato che Tiam1 nell’ACC era attivato in due modelli murini di dolore cronico con comportamenti depressivi o simili all’ansia, rispetto ai controlli.
Per dimostrare che Tiam1 nell’ACC modula i comportamenti depressivi indotti dal dolore cronico, i ricercatori hanno utilizzato forbici molecolari per eliminare Tiam1 dai neuroni eccitatori del cervello anteriore dei topi. Questi topi erano vitali e fertili e non mostravano alterazioni grossolane e mostravano ancora ipersensibilità al dolore cronico. Sorprendentemente, tuttavia, questi topi knockout condizionali Tiam1 non hanno mostrato comportamenti depressivi o simili all’ansia in cinque diversi test che misurano la depressione o l’ansia.
Quando i ricercatori hanno eliminato specificamente Tiam1 dai neuroni ACC, hanno trovato gli stessi risultati della più ampia delezione del proencefalo. Pertanto, Tiam1 espresso nei neuroni ACC sembra mediare in modo specifico i comportamenti depressivi indotti dal dolore cronico.
Altri studi hanno stabilito che una causa alla base della depressione e dei disturbi d’ansia indotti dallo stress è l’alterazione delle connessioni sinaptiche nelle regioni del cervello coinvolte nella regolazione dell’umore, tra cui la corteccia prefrontale, l’ippocampo e l’amigdala. Li e Tolias hanno riscontrato cambiamenti simili nei neuroni dendritici nell’ACC per il comportamento depressivo indotto dal dolore cronico: hanno visto un aumento significativo della densità della colonna vertebrale dendritica e segni di aumento della costruzione del citoscheletro. Ciò è stato accompagnato da un aumento delle proteine del recettore NMDA e da una maggiore ampiezza delle correnti NMDA nei neuroni ACC, entrambi associati all’iperattività.
Questi cambiamenti disadattivi non sono stati osservati nei topi knockout per Tiam1.
I ricercatori hanno inoltre dimostrato che l’inibizione della segnalazione Tiam1 con un noto inibitore ha alleviato i comportamenti depressivi indotti dal dolore cronico, senza ridurre l’ipersensibilità al dolore cronico stesso. L’inibizione ha anche normalizzato la densità della colonna vertebrale dendritica, la costruzione del citoscheletro, i livelli di proteina del recettore NMDA e le ampiezze della corrente NMDA.
La ketamina è un farmaco noto per produrre effetti antidepressivi rapidi e prolungati nella depressione indotta da dolore cronico, senza diminuire l’ipersensibilità sensoriale. Tuttavia, il suo meccanismo non è completamente compreso. Li, Tolias e colleghi hanno dimostrato che gli effetti prolungati di tipo antidepressivo della ketamina nel dolore cronico sono mediati, almeno in parte, dal blocco della ketamina della plasticità sinaptica disadattativa dipendente da Tiam1 nei neuroni ACC del topo.
“Il nostro lavoro dimostra il ruolo fondamentale che Tiam1 svolge nella fisiopatologia della disregolazione dell’umore indotta dal dolore cronico e gli effetti prolungati di tipo antidepressivo della ketamina, rivelandola come un potenziale bersaglio terapeutico per il trattamento dei disturbi dell’umore in comorbidità nel dolore cronico”, ha affermato Li.
Co-primi autori dello studio, “La plasticità sinaptica mediata da TIAM1 è alla base di azioni concomitanti simili alla depressione e alla ketamina nel dolore cronico “, sono Qin Ru e Yungang Lu, del Baylor College of Medicine.
Il dolore cronico è persistente e inevitabile e può portare a stati emotivi disadattivi. È spesso comorbido con disturbi psichiatrici, come depressione e disturbi d’ansia. Si pensa che il dolore cronico causi cambiamenti nei circuiti neurali e dia origine a depressione e ansia.
I ricercatori dell’Università di Hokkaido hanno identificato il circuito neuronale coinvolto nell’ansia indotta dal dolore cronico nei topi. La loro ricerca, recentemente pubblicata su Science Advances , potrebbe portare allo sviluppo di nuovi trattamenti per il dolore cronico e disturbi psichiatrici come i disturbi d’ansia e il disturbo depressivo maggiore.
“I medici sanno da molto tempo che il dolore cronico porta spesso ad ansia e depressione, tuttavia il meccanismo cerebrale per questo non era chiaro”, ha affermato il professor Masabumi Minami della Facoltà di scienze farmaceutiche dell’Università di Hokkaido, corrispondente autore dell’articolo.
I ricercatori hanno esaminato il modo in cui i circuiti neuronali sono stati influenzati dal dolore cronico nei topi. Hanno usato una tecnica elettrofisiologica per misurare le attività dei neuroni dopo quattro settimane di dolore cronico. Hanno scoperto che il dolore cronico ha causato il cambiamento neuroplastico che ha soppresso il percorso neuronale che si proietta dalla regione del cervello chiamata nucleo del letto della stria terminalis (BNST) alla regione chiamata ipotalamo laterale (LH).
Usando la chemogenetica, una tecnica avanzata per manipolare l’attività neuronale, hanno mostrato che il ripristino dell’attività soppressa di questo percorso neuronale attenuava l’ansia indotta dal dolore cronico. Questi risultati indicano che i cambiamenti funzionali indotti dal dolore cronico nei circuiti neuronali all’interno del BNST portano all’ansia disadattativa.
“Questi risultati potrebbero non solo portare a un migliore trattamento del dolore cronico, ma anche a nuove terapie per i disturbi d’ansia”, afferma Minami.
Secondo l’EpiCentro ISS: “Il dolore cronico non neoplastico rappresenta un problema di salute pubblica in costante aumento, soprattutto nei Paesi ricchi, con notevoli costi sociali ed economici.
Allo stato attuale non sono disponibili indagini epidemiologiche in grado di definirne la reale portata. Una survey (1) condotta in Europa mediante intervista telefonica a 46.000 persone di 15 Paesi ha fornito stime di dati di prevalenza, severità, modalità di trattamento e impatto del dolore cronico.
Da tale indagine si evince che circa un quinto (19%) della popolazione adulta europea soffre di dolore cronico; l’Italia si colloca ai primi posti con una prevalenza del 26%, dopo la Norvegia (30%) e la Polonia (27%). La valutazione multidisciplinare del dolore cronico è oggi sostenuta da numerose prove di efficacia (2-5). Tale approccio prende in esame aspetti psicosociali e comportamentali, oltre che strettamente clinici e farmacologici, anche se occorrono ricerche più approfondite per valutare il livello di efficacia reale legato ai vari trattamenti.
Pur non possedendo dati di provenienza locale, la Direzione dell’Azienda Sanitaria Provinciale (ASP) di Cosenza ha stimato che solo una percentuale minima di persone con dolore cronico venga oggigiorno adeguatamente identificata e trattata. Da qui è nata l’idea di un progetto, rivolto alle persone con dolore cronico, che ha come obiettivo il miglioramento della qualità della loro vita attraverso il controllo del dolore, inteso sia come riduzione dell’intensità del sintomo sia come miglioramento funzionale. Il nostro compito è stato quello di studiare e contribuire alla stesura del progetto.
Per la pianificazione è stata utilizzata la metodologia del management del ciclo del progetto Project Cycle Management (PCM) (6). Nella sua applicazione classica per la preparazione dei progetti, il PCM si articola in due momenti fondamentali: l’ideazione e la programmazione. In questo articolo viene descritta la fase dell’ideazione ed in particolare le sue tappe essenziali che sono: l’analisi del contesto ed il modello logico dell’intervento.
La prima fase si è realizzata attraverso l’uso di un modello esplicativo che mette in relazione tutti i fattori vicini, intermedi e distanti, che sono in diversi modi interrelati all’insorgenza del problema, nel nostro caso il dolore cronico. Attraverso il reperimento e l’organizzazione delle informazioni quantitative e qualitative, riferite al contesto in cui si opera, è possibile, infatti, identificare e prioritizzare tali fattori secondo la loro importanza nel determinare il problema di interesse. Di seguito, il metodo prevede la costruzione del modello logico, strumento ampiamente utilizzato (8, 9) per rappresentare la sequenza dei cambiamenti che, partendo inizialmente dalla popolazione target dell’intervento, nel nostro caso portatrice di dolore cronico, mostra la logica del percorso verso un beneficio evidente per tale popolazione.
Costruito a diverse riprese con la cooperazione dei gruppi di interesse, viene raffigurato tipicamente con una immagine, che può essere un diagramma di flusso, una mappa o una tabella e viene utilizzato sia nella pianificazione che nella fase di valutazione di un intervento. Nel nostro caso abbiamo usato il modello logico con tre finalità precise: descrivere in modo sintetico il progetto per mostrare e discutere strategie, azioni e risultati del progetto con i gruppi di interesse; rendere evidenti le relazioni fra le attività ed i risultati centrati sui beneficiari del progetto; indirizzare la ricerca bibliografica di supporto a tutte le componenti del progetto previste nel modello stesso.
Relativamente all’analisi di contesto, allo stato attuale non disponiamo di dati di prevalenza, localizzazione, modalità di trattamento del dolore cronico, riferiti all’ASP di Cosenza. Estrapolando le stime della survey europea riferite all’Italia, abbiamo calcolato che il numero atteso di pazienti con dolore cronico nel territorio preso in esame sarebbe pari a circa 157.000, per il 56% di sesso femminile e con una età media di circa 48 anni.
La durata del dolore è stimabile mediamente in 7,7 anni. Nel 45% dei casi la causa è rappresentata da artrite/osteoartrite, nel 12% da ernia/deterioramento dei dischi intervertebrali, nel 10% da cause traumatiche. La maggior parte dei pazienti si rivolge al medico di medicina generale e solo il 2% ricorre allo specialista del dolore, pari a poco più di 3.000 persone adulte.
Qualche indicazione sul management può venire indirettamente dal consumo dei farmaci, che risulta elevato per la categoria dei FANS. Inoltre, da un’indagine qualitativa che ha coinvolto i direttori dei servizi territoriali ed ospedalieri interessati alla gestione del dolore cronico, sono emerse alcune criticità che riguardano gli operatori sanitari, in particolare un’inadeguata conoscenza della problematica del dolore cronico e la mancanza di percorsi clinico-assistenziali condivisi.
Nello schema di modello logico, il primo passo nel trattamento del dolore è stato individuato nel triage, inteso come momento di selezione del tipo e della gravità della patologia e della sintomatologia dolorosa ad essa correlata, allo scopo di inquadrare il paziente. Per realizzare questo primo cambiamento si è identificata come componente essenziale la formazione degli operatori sanitari coinvolti, per consentire loro di acquisire adeguate competenze di screening e condividere protocolli operativi.
L’altro punto fondamentale è la creazione sul territorio di centri per il trattamento del dolore cronico, sul modello del Multidisciplinary Pain Center della Classification of Pain Facilites (9, 10), voluta dalla International Association for the Study of Pain.
Si tratta di una organizzazione di operatori sanitari (medici, infermieri, terapisti, psicologi) che non solo provvede alla gestione diretta dei pazienti, ma offre anche supporto tecnico alle altre strutture del territorio e si fa carico dell’aggiornamento dei protocolli terapeutici evidence-based e della formazione continua degli operatori.
Il modello logico mostra quindi che una delle azioni ritenute importanti dai gruppi di interesse per la riuscita del progetto, specie nel nostro contesto, è di aumentare la consapevolezza dei pazienti riguardo al diritto alla cura del dolore ed al suo superamento e di informarli sul ruolo attivo che devono avere nella gestione del loro dolore.
In particolare, il modello mostra che la collaborazione dei medici di medicina generale (MMG) è un presupposto essenziale, dal momento che i pazienti si rivolgono soprattutto al proprio medico curante, senza ottenere spesso una risposta soddisfacente, a causa dell’oggettiva difficoltà di approccio terapeutico.
Attraverso l’audit è possibile operare una valutazione della corretta applicazione dei protocolli e delle procedure condivise. Per effetto di queste azioni è ragionevole attendersi un aumento dell’appropriatezza prescrittiva, che da una parte contribuisce al raggiungimento del nostro obiettivo di progetto e dall’altra permette di liberare risorse, attraverso la riduzione della spesa sanitaria per consumo di farmaci e ricoveri per cause iatrogene.
Alcune risorse aggiuntive si rivelano tuttavia necessarie per il potenziamento dell’offerta di cure domiciliari, azione ritenuta complementare ma importante nel modello logico per il raggiungimento dell’outcome di progetto, cioè il miglioramento della qualità di vita dei pazienti con dolore cronico.
L’idea di predisporre un progetto di sanità pubblica per fronteggiare il dolore cronico ci è sembrata molto pertinente: il problema è molto diffuso nella popolazione, non affrontato in maniera adeguata dai servizi sanitari, sottovalutato dagli stessi pazienti. La programmazione regionale e locale non prevede, allo stato attuale, interventi specifici.
Nella fase iniziale della pianificazione abbiamo incontrato difficoltà che hanno riguardato soprattutto il coinvolgimento partecipativo dei gruppi di interesse, in particolare gli operatori sanitari, e fra loro, gli MMG e i pazienti.
Riteniamo invece che il loro ruolo attivo nel progetto sia essenziale: agli operatori sanitari sono richiesti motivazione ed impegno, sia nella fase formativa che operativa e di controllo (audit clinico); per i pazienti è fondamentale la consapevolezza riguardo al diritto alla cura del dolore ed al suo superamento e il ruolo attivo nella gestione del dolore; la collaborazione degli MMG è indispensabile, perché essi rappresentano, nella maggior parte dei casi, l’interfaccia del sistema sanitario con i pazienti.
Da qui la necessità di realizzare una rete di collaborazione fra i servizi di base e quelli specialistici, superando le difficoltà che realisticamente ciò comporta. Alla fase di ideazione, fin qui descritta, fa seguito la pianificazione del progetto e in seguito la sua realizzazione, che però resta condizionata al grado di priorità che la direzione strategica dell’azienda intenderà assegnargli.
Infine, riteniamo che, a prescindere dal fatto che il progetto venga realizzato o meno, il metodo applicato ha permesso a operatori di diverse discipline e a una rappresentanza dei potenziali pazienti beneficiari di riflettere e di proporre con metodo partecipativo una proposta di intervento condivisa e basata sulle prove di efficacia disponibili”.
La popolazione italiana presenta una prevalenza di dolore cronico del 21,7%, che corrisponde a circa 13 milioni (12.686.335) di abitanti. Il dolore cronico si manifesta come una patologia che colpisce milioni di persone, ma l’intervento dei sistemi sanitari non sempre tiene presente che si tratta di una malattia da valutare individualmente, partendo dall’ascolto del paziente, che vive un vero e proprio calvario.