I ricercatori del National Institutes of Health e dei loro colleghi hanno scoperto che una proteina tossica prodotta dall’organismo chiamata DUX4 potrebbe essere la causa di due malattie genetiche rare molto diverse. Per i pazienti affetti da distrofia muscolare facioscapolo-omerale (FSHD), o una rara malformazione facciale chiamata arinia, questa scoperta della ricerca potrebbe alla fine portare a terapie che possono aiutare le persone con queste malattie rare.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Science Advances.
Distrofia muscolare: ecco come agisce la DUX4
La FSHD di tipo 2 (FSHD2) è una forma ereditaria di distrofia muscolare che causa debolezza muscolare progressiva . L’arinia è una malattia estremamente rara ma grave che impedisce lo sviluppo di un naso esterno e dei bulbi e dei tratti olfattivi.
Entrambe le malattie sono causate da mutazioni nel gene SMCHD1. Nei pazienti con FSHD2, c’è una sovrapproduzione di DUX4 che uccide le cellule muscolari e questo porta al progressivo indebolimento dei muscoli.
“È noto da tempo che DUX4 danneggia il muscolo nei pazienti con FSHD2, ma quello che abbiamo scoperto è che può effettivamente uccidere anche i precursori del naso umano”, ha affermato Natalie Shaw, MD, autrice principale del nuovo studio e capo del gruppo di neuroendocrinologia pediatrica presso l’Istituto nazionale di scienze della salute ambientale (NIEHS), che fa parte del NIH.
Il team di Shaw ha scoperto che la combinazione del gene SMCHD1 mutato e di un modificatore ambientale come un virus può innescare la proteina tossica DUX4. Questo potrebbe essere ciò che causa l’arinia e la distrofia muscolare.
Utilizzando cellule staminali create da pazienti con le due malattie, i ricercatori hanno condotto studi sulle cellule del placode craniale, le cellule che portano allo sviluppo degli organi sensoriali del corpo, come il naso. Quando le cellule del placode hanno iniziato a formarsi, hanno iniziato a produrre la proteina DUX4 che ha causato la morte cellulare.
I ricercatori hanno dimostrato che DUX4 è responsabile della morte cellulare nelle cellule del placode così come nelle cellule muscolari, ma ancora non capiscono perché le cellule del naso non muoiono nella distrofia muscolare o perché le cellule muscolari non muoiono nell’arinia.
“Ora quello che dobbiamo fare è cercare di capire i giocatori che agiscono a valle di DUX4, così possiamo impedirgli di danneggiare le cellule muscolari o i precursori del naso e, si spera, trovare alcune nuove opzioni terapeutiche per i pazienti che soffrono di queste malattie rare”, ha detto Shaw.
Una varietà di mutazioni nel più grande gene umano, la distrofina, causa uno spettro di distrofie muscolari associate alla distrofina da lievi a gravi. Le distrofie muscolari di Duchenne (DMD) e Becker (BMD) si trovano all’estremità grave dello spettro che colpisce principalmente il muscolo scheletrico. La progressiva debolezza muscolare in questi disturbi puramente genetici incoraggia le famiglie con una storia positiva per la consulenza genetica a prevenire una recidiva, che richiede un’accurata prevalenza del disturbo.
La prevalenza globale della distrofia muscolare è stata stimata a 3,6 per 100.000 persone (95 CI 2,8-4,5 per 100.000 persone), la più grande prevalenza negli americani a 5,1 per 100.000 persone (95 CI 3,4-7,8 per 100.000 persone). Secondo l’analisi dei sottogruppi, la prevalenza di DMD e BMD è stata stimata rispettivamente a 4,8 per 100.000 persone (95 CI 3,6-6,3 per 100.000 persone) e 1,6 per 100.000 persone (95 CI 1,1-2,4 per 100.000 persone).
Secondo L’osservatorio delle malattie rare: “La Federazione Italiana Medici Pediatri (FIMP) ha presentato oggi a Roma le nuove iniziative per la promozione di una diagnosi precoce delle malattie neuromuscolari. Dopo anni in cui il numero di nuovi casi cresceva del 10% l’anno, nel nostro Paese le malattie neuromuscolari manifestano attualmente un’incidenza stabile.
Nonostante ciò, il numero complessivo delle persone interessate da queste gravi patologie, che tipicamente esordiscono in età infantile, è in aumento: questo accade perché le terapie di supporto oggi disponibili stanno aumentando l’aspettativa di vita di chi ne è affetto. Nella distrofia muscolare di Duchenne, ad esempio, che nel nostro Paese colpisce circa 2.000 persone, la sopravvivenza è quasi raddoppiata negli ultimi anni.
“Il nostro obiettivo è quello di cercare di anticipare l’età della diagnosi”, afferma il dott. Mattia Doria, Segretario Nazionale alle Attività Scientifiche ed Etiche della FIMP. “Le evidenze scientifiche e le esperienze dei malati e delle loro famiglie, infatti, ci testimoniano che la qualità e l’aspettativa di vita aumenta sensibilmente in funzione della precocità di inizio dei trattamenti.
Fondamentale, quindi, risulta il ruolo del pediatra di famiglia, lo specialista che segue nel tempo lo sviluppo del bambino fin dalla nascita e che per primo può individuare i possibili segnali di sospetto, sensibilizzare i genitori a segnalarli e inviare ai servizi deputati alla diagnosi e all’avvio del trattamento”.
Per questo motivo, la FIMP promuove da oltre un anno il progetto PETER PaN (PEdiatria TEerritoriale e Riconoscimento Precoce Malattie Neuromuscolari) realizzato con il supporto non condizionante di PTC Therapeutics in collaborazione con l’associazione Parent Project APS. I primi risultati dell’iniziativa sono presentati oggi in un convegno nazionale al Ministero della Salute. “Sono malattie rare che compaiono nei primissimi mesi o anni di vita”, prosegue il dott. Doria.
“Devono essere identificate precocemente attraverso il riconoscimento di sintomi specifici. Una diagnosi precoce gioca un ruolo chiave nel garantire l’inizio tempestivo dei trattamenti, che sono in grado di rallentare la progressione della malattia. Nella distrofia di Duchenne non esistono cure definitive e fino a poco tempo fa l’aspettativa di vita era intorno ai 20 anni. Adesso arriva frequentemente ai 30 e, non di rado, possiamo incontrare pazienti 40enni”.
Nell’ambito del progetto PETER PaN è stato attivato un portale informativo e uno spot video di sensibilizzazione per i genitori e caregivers. “Esistono dei campanelli d’allarme che devono essere tempestivamente segnalati”, prosegue il dott. Carmelo Rachele, pediatra di famiglia FIMP che sta collaborando alla realizzazione del progetto.
“Se, ad esempio, un bambino nei primi mesi di vita non è in grado di sollevare la testa in posizione prona, oppure tra 6 e i 9 mesi non è in grado di rotolare o mantenere la posizione seduta o, ancora, se entro i 12-15 mesi non riesce a sollevarsi da terra sorreggendosi ad un sostegno, significa che potrebbe avere un disturbo del neurosviluppo riferito all’area neuromotoria”.
“Come pediatri di famiglia – riprende il dott. Doria – abbiamo il compito di valutare le competenze neuromotorie infantili all’interno delle varie attività previste dai bilanci di salute, con particolare riferimento ai primi 48 mesi di vita.
Sono visite speciali che consentono di mettere in atto con tempestività percorsi diagnostico-terapeutici adeguati, eventuali esami preventivi o interventi di profilassi: è importante che le famiglie vi ricorrano con regolarità. Tali appuntamenti, inoltre, rappresentano un fondamentale momento di educazione ai corretti stili di vita dell’intera famiglia e di tutta la popolazione”.
“La nostra Federazione – aggiunge il dott. Paolo Biasci, Presidente Nazionale della FIMP – vuole quindi, con questo progetto, ribadire l’assoluta importanza di sottoporre con continuità un bimbo ai bilanci di salute. Il numero delle visite e la loro calendarizzazione variano leggermente nelle diverse Regioni, ma nel loro insieme sono uniformemente diffuse e gratuite su tutto il territorio nazionale”.
Le malattie neuromuscolari colpiscono in totale oltre 20.000 bambini e adolescenti nel nostro Paese. “Sono tutte causate da un danno genetico che può essere ereditato dai genitori o di nuova insorgenza”, sottolinea il dott. Rachele. “Si tratta di patologie che determinano una progressiva debolezza muscolare che limita fortemente le capacità di movimento e può portare a deformazione dello scheletro e difficoltà respiratorie. Si calcola che quattro pazienti su dieci abbiano bisogno di programmi di riabilitazione intensiva ed estensiva.
L’introduzione, negli ultimi anni, di cure specifiche e di nuovi strumenti tecnologici, ha permesso di garantire una buona qualità di vita, soprattutto se queste cure vengono intraprese precocemente, grazie anche alla collaborazione e cooperazione tra il sistema di cure primarie del territorio e i centri di riferimento di terzo livello specializzati nella cura delle malattie rare”.
“Fondamentale è quindi – conclude il dott. Doria – un aggiornamento complessivo delle conoscenze e competenze del pediatra di famiglia sul riconoscimento precoce e sul sostegno complessivo a pazienti che presentano esigenze particolari. Ad oggi, la Federazione sta programmando corsi di formazione su queste tematiche su tutta la Penisola”.
“Ringraziamo la FIMP per la promozione di PETER PaN”, conclude Filippo Buccella, fondatore dell’associazione di pazienti Parent Project. “È un progetto nazionale importante, di grande valore scientifico, che vuole accendere i riflettori su delle malattie difficili da affrontare anche per noi caregiver.
È terribile la devastazione e il dolore che colpiscono una famiglia alla scoperta di queste malattie: in questi momenti i pediatri sono l’unico supporto per i genitori ed i piccoli pazienti. L’alleanza si stabilisce proprio in quei minuti che possono cambiare per sempre la storia di una famiglia. Il progetto della FIMP è l’idea felice che, come nella storia famosa, può far volare felici i nostri bambini”.