Una squadra di ricercatori ha identificato un legame meccanicistico tra i livelli di zinco negli esseri umani e il rischio di diabete di tipo 2 e malattia del fegato grasso. La ricerca è stata descritta come uno studio fondamentale che fa avanzare sostanzialmente la nostra comprensione del ruolo dello zinco nel metabolismo.
I ricercatori forniscono prove concrete attraverso la loro analisi genetica all’avanguardia di un’ampia popolazione di partecipanti umani e studi di laboratorio completi di un potenziale bersaglio terapeutico per la steatosi epatica non alcolica e il diabete di tipo 2 .
I risultati saranno interessanti sia per i ricercatori che lavorano sul metabolismo che sulla biologia degli oligoelementi.
Lo studio è stato pubblicato come Reviewed Preprint su eLife.
Diabete T2 e zinco: ecco come sono correlati
Linee di evidenza convergenti hanno dimostrato che lo zinco svolge un ruolo cruciale nella produzione di insulina e nel metabolismo del glucosio . “Sappiamo che l’aumento dell’assunzione di zinco migliora il controllo della glicemia nelle persone con prediabete o diabete di tipo 2, e le persone con una mutazione in una proteina chiave trasportatrice dello zinco hanno un rischio ridotto di diabete”. afferma il primo autore Shek Man Chim, scienziato principale presso Regeneron Pharmaceuticals, Inc., New York, USA. “Tuttavia, il meccanismo con cui lo zinco influenza i livelli sistemici di glucosio nel sangue e il rischio di diabete rimane poco chiaro”.
Per esplorare il ruolo protettivo dello zinco nel diabete, Chim e colleghi hanno testato mutazioni con perdita di funzione dai dati di sequenza genetica raccolti da un’ampia popolazione di partecipanti di origine europea che hanno preso parte allo studio DiscovEHR del Regeneron Genetics Center-Geisinger Health System.
Ciò ha identificato una rara mutazione che causa la perdita di funzione in una proteina trasportatrice dello zinco chiamata SLC39A5, associata ad un aumento dei livelli di zinco circolante.
Per confermare ciò, hanno esaminato come le mutazioni con perdita di funzione nel gene SLC39A5 fossero associate al diabete di tipo 2 in una meta-analisi di quattro studi multietnici europei e statunitensi per un totale di oltre 62.000 casi di diabete e oltre 518.000 controlli sani. Ciò ha confermato che i livelli circolanti di zinco nei portatori della mutazione con perdita di funzione SLC39A5 erano elevati e associati a un ridotto rischio di diabete.
Avendo identificato SLC39A5 come un importante collegamento clinico tra zinco e diabete, il team ha esplorato la sua funzione ingegnerizzando geneticamente topi privi della proteina trasportatrice dello zinco. Come anticipato, questi topi avevano livelli elevati di zinco nel sangue e nei tessuti. Quando il team ha alimentato i topi con una dieta ricca di grassi e fruttosio per indurre l’obesità, si è verificata una riduzione significativa del glucosio a digiuno rispetto ai topi di controllo alimentati con la stessa dieta.
Risultati simili sono stati osservati in un modello di obesità congenita (deficit del recettore della leptina). La perdita di SLC39A5 ha comportato anche una ridotta resistenza all’insulina, un segno distintivo del diabete in cui i tessuti non riescono a rispondere ai segnali dell’insulina che cercano di innescare l’assorbimento di glucosio dal sangue.
Dato che il diabete spesso coincide con la steatosi epatica non alcolica, il team ha esplorato se la perdita di SLC39A5 protegge anche il fegato. Come sperato, i topi privi di SLC39A5 avevano un minore accumulo di grasso nel fegato e nei marcatori ematici di danno epatico. Inoltre, i topi privi di SLC39A5 ma alimentati con una dieta ricca di grassi e fruttosio avevano anche un minore accumulo di grasso nel fegato e una migliore sensibilità all’insulina rispetto ai topi di controllo.
I miglioramenti osservati nel fegato dei topi privi di SLC39A5 hanno spinto i ricercatori a verificare se la perdita di SLC39A5 protegge dalla progressione della steatosi epatica non alcolica in steatoepatite non alcolica (NASH), un’infiammazione del fegato più grave che porta a cicatrici potenzialmente irreversibili. (fibrosi).
Gli studiosi hanno utilizzato una dieta ricca di grassi e di colesterolo per indurre la NASH nei topi e hanno riscontrato un aumento dei marcatori di danno epatico, peso corporeo, glicemia a digiuno e fibrosi epatica. Al contrario, i topi privi di SLC39A5 avevano marcatori di danno epatico ridotti, glicemia a digiuno e miglioramenti nell’infiammazione e nella fibrosi del fegato.
Una preoccupazione evidenziata dai revisori pubblici era che le differenze osservate nelle conseguenze metaboliche dell’inattivazione di SLC39A5 tra topi maschi e femmine rimanevano poco chiare. Ulteriori lavori dovranno esplorare ulteriormente questo aspetto, nonché caratterizzare in modo più completo il ruolo di SLC39A5 nella funzione delle cellule pancreatiche e nella tolleranza al glucosio.
“Il nostro studio fornisce la prima prova genetica che dimostra il ruolo protettivo dello zinco contro gli alti livelli di zucchero nel sangue e svela le basi meccanicistiche alla base di questo effetto”, conclude l’autore senior Harikiran Nistala, attualmente responsabile della genomica funzionale presso Alkermes Inc, Waltham, USA.
“Le nostre osservazioni suggeriscono che il blocco di SLC39A5 potrebbe essere una potenziale via terapeutica per il diabete di tipo 2 e altre indicazioni in cui la sola integrazione di zinco è inadeguata”.
