In un nuovo studio i ricercatori hanno dimostrato che un farmaco che inibisce la FAK, che è stato studiato nel trattamento del cancro, ha convertito le cellule acinose in cellule produttrici di insulina di derivazione acinosa (ADIP) e ha aiutato a regolare il glucosio nel sangue nei topi con diabete e in un singolo individuo primate non umano.
La ricerca è stata pubblicata su Nature Communications.
Un farmaco antitumorale per la lotta contro il diabete
Nel 2016, i ricercatori dell’Università di Pittsburgh, Dr. Farzad Esni, Ph.D., e Jing Hu, Ph.D., hanno condotto un esperimento sui topi in cui hanno eliminato una delle due copie del gene che codifica per un enzima chiamato chinasi di adesione focale (FAK ). Erano interessati al ruolo della FAK nel cancro del pancreas, ma una scoperta sorprendente ha portato la ricerca in una direzione molto diversa.
“Il pancreas aveva un aspetto strano, quasi come se stesse cercando di rigenerarsi dopo un infortunio”, ha detto Esni, professore associato di chirurgia presso Pitt e membro dell’UPMC Hillman Cancer Center e del McGowan Institute for Regenerative Medicine.
Ancora più strano, un gruppo di cellule nel pancreas esprimeva sia insulina che amilasi. Nei topi normali e negli esseri umani, l’insulina, l’ormone che regola lo zucchero nel sangue, è prodotta dalle cellule beta , mentre l’amilasi, un enzima digestivo, è prodotta dalle cellule acinose . Le funzioni delle cellule acinose e beta sono molto distinte, quindi non aveva senso che l’ammasso di cellule sembrasse una combinazione delle due.
“C’erano tre possibili spiegazioni per ciò che abbiamo visto nei topi mutanti “, ha detto Esni. “Potrebbe essere stato semplicemente un artefatto del nostro esperimento, le cellule beta avrebbero potuto iniziare a produrre amilasi o le cellule acinose avrebbero potuto iniziare a produrre insulina, il che sarebbe il Santo Graal.”
I risultati suggeriscono che gli inibitori della FAK potrebbero rappresentare una nuova strada in sostituzione della terapia insulinica nei pazienti diabetici . Senza abbastanza insulina, i pazienti con diabete sono a rischio di iperglicemia, o di alti livelli di zucchero nel sangue, che possono danneggiare i vasi sanguigni e gli organi e portare ad infarti, ictus e altre gravi complicazioni.
Per studiare gli effetti delle cellule ADIP in un modello animale di diabete, i ricercatori hanno parzialmente o completamente spazzato via le cellule beta degli animali con una dose bassa o alta di un composto chiamato streptozotocina, che imita il diabete. Quindi hanno trattato i topi con un ciclo di 3 settimane di un farmaco orale che inibisce la FAK chiamato PF562271 o placebo.
I topi trattati con gli inibitori della FAK hanno riacquistato circa il 30% della loro massa cellulare beta originale e il trattamento ha parzialmente migliorato l’iperglicemia. Questi risultati sono persistiti fino alla fine dell’esperimento, diverse settimane dopo, suggerendo che un trattamento una tantum può avere benefici a lungo termine per il controllo del diabete.
Il team ha inoltre esaminato gli effetti dell’inibitore della FAK in un singolo primate non umano. Dopo aver ricevuto streptozotocina che induce il diabete, quattro macachi hanno avuto bisogno di 5-20 unità di insulina al giorno per gestire la glicemia. Successivamente, i ricercatori hanno trattato uno di questi macachi diabetici con un ciclo di 3 settimane di inibitore della FAK.
Sei settimane dopo, il fabbisogno di insulina dell’animale è diminuito del 60%, un miglioramento stabile che è continuato senza ulteriori trattamenti fino alla fine dell’esperimento, quattro mesi dopo.
L’idea di spingere le cellule acinose a produrre insulina non è nuova, ma gli inibitori della FAK potrebbero avere un percorso traslazionale più agevole rispetto agli approcci genetici perché il farmaco è già stato testato in studi di fase 1 sul cancro. Viene somministrato anche per via orale, il che è più semplice dei complicati strumenti genetici che comportano la somministrazione virale di geni estranei o di fattori genetici che attivano i geni.
“Funzionalmente, le cellule ADIP dovrebbero essere simili alle cellule produttrici di insulina derivate da cellule acinose in altri studi, ma un’importante distinzione è che le nostre cellule in realtà si sono infiltrate in isole pancreatiche preesistenti , dove normalmente risiedono le cellule beta”, ha detto Esni.
“Le nostre cellule possono trarre vantaggio dall’ambiente delle isole, dove hanno accesso ai vasi sanguigni per il monitoraggio del glucosio, il che le rende molto più potenti.”
Con la speranza di lanciare una sperimentazione clinica per testare l’inibitore della FAK nei pazienti diabetici, Esni e il suo team stanno ora pianificando esperimenti a lungo termine sui topi per esaminare la durata del controllo dell’iperglicemia dopo un singolo ciclo del farmaco in modelli murini per tipo Diabete di tipo 1 o di tipo 2. Stanno anche studiando gli effetti dell’inibizione della FAK nei tessuti pancreatici di donatori umani.
Rigenerare l’insulina nelle cellule staminali pancreatiche
I ricercatori si stanno concentrando sulla ricerca definitiva per rigenerare l’insulina nelle cellule staminali pancreatiche e sostituire la necessità di regolari iniezioni di insulina.
I ricercatori del Baker Heart and Diabetes Institute hanno dimostrato in un articolo pubblicato su Signal Transduction and Targeted Therapy che le cellule di insulina appena prodotte possono rispondere al glucosio e produrre insulina dopo la stimolazione con due farmaci approvati dalla Food and Drug Administration statunitense in appena 48 ore.
Inoltre, hanno confermato che questo percorso di risveglio delle cellule produttrici di insulina è praticabile in gruppi di età compresi tra 7 e 61 anni, fornendo informazioni tanto necessarie sui meccanismi alla base della rigenerazione delle cellule beta.
Utilizzando cellule pancreatiche derivate da donatori di diabetici di tipo 1 bambini e adulti e da una persona non diabetica, un team guidato dal professor Sam El-Osta ha dimostrato come le cellule produttrici di insulina che vengono distrutte nelle persone con diabete di tipo 1 possono essere rigenerate in cellule che rilevano il glucosio e secernono funzionalmente insulina.
In questo ultimo studio del team Human Epigenetics, i ricercatori mostrano che le piccole molecole inibitorie attualmente utilizzate per tumori rari e approvate dalla FDA statunitense possono ripristinare rapidamente la produzione di insulina nelle cellule pancreatiche distrutte dal diabete.
Sebbene le attuali opzioni farmaceutiche per il trattamento del diabete aiutino a controllare i livelli di glucosio nel sangue, non prevengono, arrestano o invertono la distruzione delle cellule che secernono insulina.
Il nuovo approccio terapeutico ha il potenziale per diventare il primo trattamento modificante la malattia per il diabete di tipo 1 facilitando la produzione di insulina reattiva al glucosio sfruttando le cellule pancreatiche rimanenti del paziente, consentendo così alle persone che vivono con il diabete di raggiungere potenzialmente l’indipendenza dalle iniezioni di insulina 24 ore su 24. .
Questo trattamento modificante la malattia rappresenta anche una soluzione promettente per il numero significativo di australiani che vivono con diabete insulino-dipendente, che rappresentano il 30% di quelli con diabete di tipo 2.
Lo sviluppo di nuove terapie farmacologiche volte a ripristinare la funzione del pancreas affronta la dura realtà della carenza di organi da donatori.
“Consideriamo questo approccio rigenerativo un importante passo avanti verso lo sviluppo clinico “, ha affermato il professor El-Osta. “Fino ad ora, il processo rigenerativo è stato incidentale e, in mancanza di conferme, soprattutto i meccanismi epigenetici che governano tale rigenerazione negli esseri umani rimangono poco compresi”, ha affermato.
Questa ricerca dimostra che 48 ore di stimolazione con inibitori di piccole molecole sono sufficienti per ripristinare la produzione di insulina da parte delle cellule pancreatiche danneggiate.
Il dottor Keith Al-Hasani, ricercatore senior della JDRF, ha affermato che il passo successivo sarà quello di studiare il nuovo approccio rigenerativo in un modello preclinico. L’obiettivo è sviluppare questi inibitori come farmaci per ripristinare la produzione di insulina nelle persone che vivono con il diabete.
Man mano che il lavoro avanza, cresce anche la necessità di tradurre rapidamente. Oltre 530 milioni di adulti convivono con il diabete e si prevede che tale numero salirà a 643 milioni entro il 2030.
Nuovi meccanismi molecolari nello sviluppo precoce del diabete mellito
I ricercatori guidati dall’Università di Tsukuba hanno condotto un’analisi dell’espressione genica a livello di singola cellula sulle isole pancreatiche di modelli murini prediabetici e diabetici. I loro risultati sono pubblicati sulla rivista Diabetes .
I risultati dell’analisi hanno rivelato una sovraregolazione dell’espressione di Anxa10 nelle cellule beta del pancreas durante le prime fasi del diabete, attribuita a livelli elevati di glucosio nel sangue. È stato scoperto che questa elevata espressione di Anxa10 influenza l’omeostasi del calcio intracellulare, portando a una riduzione della capacità secretiva dell’insulina.
Il diabete di tipo 2, una forma importante di diabete, è ampiamente riconosciuto per la sua associazione con la resistenza all’insulina , una condizione in cui l’insulina diventa inefficace. Questa inefficacia deriva da fattori quali l’obesità, l’interruzione della secrezione compensatoria di insulina da parte delle cellule beta pancreatiche (disfunzione delle cellule beta pancreatiche) e una diminuzione del volume delle cellule beta pancreatiche. Nonostante questa comprensione, la patogenesi e i meccanismi alla base della malattia rimangono non identificati.
Per colmare la lacuna di conoscenze , i ricercatori dell’Università di Tsukuba hanno eseguito analisi dell’espressione genica di singole cellule su isole di topi db/db, un modello di diabete. Il loro obiettivo era chiarire i cambiamenti nelle cellule costituenti delle isole – i tessuti che producono insulina nel pancreas – durante la progressione del diabete di tipo 2 da uno stato sano a uno pre-diabetico e infine a uno stato diabetico.
L’analisi ha identificato 20 cluster cellulari, che comprendono cellule β, cellule α, cellule δ, cellule PP, macrofagi, cellule endoteliali, cellule stellate, cellule duttali e cellule acinose. Inoltre, le cellule β pancreatiche nei topi modello diabetico sono state classificate in sei gruppi man mano che la malattia progrediva.
L’analisi pseudotemporale ha rivelato un nuovo percorso in cui le cellule β pancreatiche subiscono la dedifferenziazione e successivamente si differenziano in cellule acinose. Inoltre, i ricercatori hanno identificato Anxa10 come un gene specificamente sovraregolato nelle cellule β del pancreas durante le fasi iniziali del diabete.
Hanno inoltre rivelato che l’espressione di Anxa10 è innescata da elevati livelli di calcio nelle cellule β del pancreas, contribuendo a una riduzione della capacità secretiva dell’insulina. Si prevede che questi risultati chiariranno i meccanismi molecolari alla base del diabete di tipo 2, in particolare nelle sue fasi iniziali, e apriranno la strada allo sviluppo di nuove strategie preventive, diagnostiche e terapeutiche.