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Scienza

Destrometorfano: riporta a ritmo il cuore

Denise Meloni 3 anni fa Commenta! 8
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Un sedativo della tosse da banco, il destrometorfano, può riportare al ritmo alcune cellule cardiache: una scoperta che può indirizzare verso un nuovo modo di trattare una rara condizione cardiaca chiamata sindrome del QT lungo.

Destrometorfano
L’effetto del destrometorfano sulla manipolazione del ca 2+ cardiaco e sui canali ionici in un modello ipsc umano di ts. A, tracce rappresentative dell’imaging ca 2+ a decorso temporale nei cardiomiociti che si contraggono spontaneamente da pazienti con ts trattati conil farmaco per la tosse (5 μm, fino a 120 min). B,c, ca 2+ frequenza transitoria (b) e durata (c) analisi dei cardiomiociti di pazienti con ts prima e dopo il trattamento con il farmaco da banco (n = 19). D, tracce rappresentative delle correnti di ca 2+ nei cardiomiociti di pazienti con ts con e senza destrometorfano. E, tardo ca 2+analisi attuale dei cardiomiociti di pazienti con ts con e senza trattamento con il farmaco (ts, n = 11; con destrometorfano, n = 12). F, tracce rappresentative di ba 2+correnti nei cardiomiociti di pazienti con ts senza trattamento o trattati con farmaco per la tosse (5 μm, 2 h, destrometorfano) o con il farmaco in questione e un antagonista sigmar1, ne-100 (1 μm, destrometorfano e ne-100). G, inattivazione voltaggio-dipendente nei cardiomiociti di pazienti con ts senza trattamento (n = 25) o trattati con il farmaco in questione (n = 16) o con destrometorfano e ne-100 (n = 11). H, tracce rappresentative delle correnti ikr (sensibili a e-4031) nei cardiomiociti di pazienti con ts trattati con destrometorfano (5 μm) o lo stesso farmaco e ne-100 (ciascuno a 5 μm) o senza trattamento. I, ikr analisi dell’ampiezza attuale dei cardiomiociti di pazienti con ts trattati con il farmaco per la tosse (n = 9) o destrometorfano e ne-100 (n = 10) o senza trattamento (n = 10) (*p <0,05, destrometorfano rispetto a ts e farmaco  rispetto a farmaco e ne-100 a -10, 0, 10, 20 e 30 mv). J, immagini rappresentative confocali fluorescenti e in campo chiaro di cardiomiociti di pazienti con ts senza e con trattamento con destrometorfano dal pla (sigmar1-herg, rosso; 4,6-diamidino-2-fenilindolo (dapi), blu). Barra della scala, 10 μm. K, quantificazione di sigmar1-herg da parte del pla in cardiomiociti trattati con il farmaco da banco (n = 36) e non trattati (n = 35) da pazienti con ts. L, tracce rappresentative delle correnti ik (sensibili al cromonolo 293b) nei cardiomiociti di pazienti con ts trattati con destrometorfano (5 μm) o il farmaco e ne-100 (ciascuno a 5 μm) o senza trattamento. M, analisi dell’ampiezza attuale di iks dei cardiomiociti di pazienti con ts trattati con destrometorfano (n = 10) o il farmaco e ne-100 (n = 9) o senza trattamento (n = 10) (*p < 0,05, farmaco per la tosse vs ts e destrometorfano vs farmaco e ne-100 a −10, 0, 10, 20, 30 e 40 mv). N, immagini rappresentative epifluorescenti e a contrasto di fase di cardiomiociti di pazienti con ts senza e con trattamento con il farmaco dal pla (sigmar1–kv7. 1, rosso; dapi, blu). Barra della scala, 10 μm. O, quantificazione di sigmar1–kv7. 1 da parte del pla in cardiomiociti trattati con il farmaco (n = 40) e non trattati (n = 20) da pazienti con ts. Tutti i dati sono medi ± sd l’anova unidirezionale con il farmaco per la tosse i confronti multipli di tukey è stata utilizzata per b, c, g tra i gruppi e per i, m a ciascun gradino di tensione. I test t di student a due code spaiati sono stati utilizzati per e, k,o. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001. I campioni provenivano da almeno due differenziazioni indipendenti. Credito: doi: 10. 1038/s44161-021-00016-2

La ricerca, portata avanti da un team di scienziati della Columbia Stem Cell Initiative, è stata pubblicata sulla rivista scientifica Nature Cardiovascular Research.

Destrometorfano: ecco come può riportare a ritmo alcune cellule cardiache

La scoperta è stata fatta con l’aiuto di cellule staminali staminali di pazienti  con sindrome del QT lungo. Caratteristica di questa condizione è che le cellule cardiache non sono sempre pronte a produrre il battito successivo, una situazione che può far uscire il cuore dal suo ritmo normale, il che può essere pericoloso per la vita. Per molte persone con QT lungo, nessun trattamento può correggere le cellule del cuore o prevenire l‘aritmia.

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Destrometorfano

Capire come fermare le aritmie cardiache umane è difficile da studiare con i topi, quindi Masayuki Yazawa, Ph.D. della Columbia, si è rivolto a cellule staminali riprogrammate derivate dal paziente, che possono essere trasformate in cellule cardiache in laboratorio.

La scoperta del destrometorfano, un sedativo per la tosse, è iniziata diversi anni fa, quando Yazawa ha scoperto che le cellule del cuore in laboratorio riprendevano un ritmo normale quando un certo enzima veniva inibito, ma i farmaci usati per inibire l’enzima avevano anche altri effetti indesiderati, come la tossicità epatica.

“Dovevamo trovare alternative“, ha spiegato Yazawa, assistente professore di riabilitazione e medicina rigenerativa  presso il Vagelos College of Physicians and Surgeons della Columbia University e anche un membro della facoltà principale della Columbia Stem Cell Initiative.

Il team di Yazawa ha esaminato gli studi pubblicati alla ricerca di idee e ha appreso che l’enzima poteva essere inibito attraverso una molecola intermedia all’interno delle cellule del cuore chiamata SIGMAR1. Ulteriori letture hanno suggerito che SIGMAR1 poteva essere presa di mira da un sedativo della tosse.

Destrometorfano

Nel nuovo studio, il team di Yazawa ha scoperto che il sedativo della tosse, quando aggiunto alle cellule del cuore, ha preparato con successo le cellule del cuore per il battito successivo e ha calmato il ritmo irregolare delle cellule.

Il sedativo della tosse ripristina le cellule cardiache di persone con sindrome di Timothy, una malattia genetica che causa anche altre anomalie cardiache, e di persone con forme più comuni di sindrome del QT lungo.

Yazawa ha specificato che è prematuro usare il destrometorfano per trattare i pazienti con QT lungo, poiché il farmaco ha una breve emivita e dovrebbe essere utilizzato a lungo termine, che potrebbe avere ancora effetti collaterali negativi sconosciuti.

“Ma il nostro studio mostra che i farmaci che prendono di mira SIGMAR1 hanno il potenziale per trattare un’ampia gamma di pazienti con sindrome del QT lungo“, ha dichiarato Yazawa, “e continueremo a cercare opzioni migliori”.

Destrometorfano

Emmanuelle Passegué, Ph.D., Alumni Professor of Genetics and Development e direttrice della Columbia Stem Cell Initiative: “Questo è un bellissimo esempio di come le cellule staminali riprogrammate derivate dal paziente (o cellule staminali pluripotenti indotte ) possono essere utilizzate per scoprire nuovi trattamenti per condizioni incurabili e migliorare la salute dei pazienti“.

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