La dermatite atopica (DA), scientificamente nota anche come eczema atopico, è una patologia cutanea infiammatoria, cronica e recidivante, che si manifesta attraverso una complessa interazione di predisposizione genetica, disfunzione della barriera epidermica e disregolazione del sistema immunitario. Questa condizione è clinicamente caratterizzata dalla presenza di lesioni eczematose, spesso eritematose e desquamanti, che sono tipicamente accompagnate da un prurito intenso e persistente, sintomo cardine della malattia.
A livello fisiopatologico, la DA comporta una compromissione della funzione di barriera dello strato corneo, frequentemente correlata a deficit nella produzione di proteine strutturali come la filaggrina. Parallelamente, si osserva una marcata infiammazione mediata prevalentemente da citochine di tipo 2, in particolare le Interleuchine-4 e -13, che perpetuano il ciclo infiammatorio e contribuiscono all’alterazione cutanea. La natura cronica e il carico sintomatico della patologia determinano un notevole impatto sulla qualità di vita dei soggetti affetti.
I Farmaci biologici nel trattamento della dermatite atopica
I farmaci biologici, rappresentati dagli anticorpi monoclonali, costituiscono una delle innovazioni terapeutiche più significative nella gestione della dermatite atopica (DA) di entità moderata o severa. A differenza degli immunosoppressori sistemici tradizionali, che agiscono con meccanismi ampi e meno specifici, i biologici sono proteine ingegnerizzate concepite per colpire con elevata precisione specifiche molecole chiave coinvolte nella patogenesi della malattia, offrendo così una maggiore selettività d’azione e un profilo di sicurezza più favorevole.
Il successo di questi trattamenti risiede nella loro capacità di interrompere la cascata infiammatoria di tipo 2 che è alla base della DA. Tale infiammazione è guidata principalmente dall’iperattività delle cellule $T_H2$ (Linfociti T helper 2), le quali secernono citochine pro-infiammatorie responsabili del prurito, del danno alla barriera cutanea e della cronicizzazione delle lesioni.
Gli anticorpi monoclonali agiscono bloccando queste citochine o i loro recettori, neutralizzandone l’effetto biologico e interrompendo la comunicazione cellulare che altrimenti alimenterebbe il processo patologico. Questo meccanismo selettivo permette di spegnere l’infiammazione dermatologica senza sopprimere in maniera indiscriminata l’intero sistema immunitario del paziente.
La selettività di questi agenti si concentra primariamente su due citochine fondamentali: l’Interleuchina-4 (IL-4) e l’Interleuchina-13 (IL-13). Queste due molecole cooperano nel promuovere l’infiammazione, alterare la differenziazione dei cheratinociti e danneggiare la barriera epidermica.
Un esempio emblematico è rappresentato dal Dupilumab, il quale opera legandosi alla subunità alfa del recettore dell’IL-4 (IL-4R$\alpha$), un componente recettoriale condiviso da entrambe le vie di segnalazione di IL-4 e IL-13. Questo legame si traduce in un blocco simultaneo e potente dell’attività infiammatoria mediata da entrambe le citochine.
Altri anticorpi monoclonali, come Tralokinumab e Lebrikizumab, hanno optato per una selettività ancora più spinta, concentrando la loro azione sul blocco esclusivo dell’Interleuchina-13. Tale strategia si basa sul ruolo centrale che l’IL-13 riveste non solo nel determinare l’infiammazione acuta, ma anche nel promuovere gli aspetti cronici della malattia, inclusa la fibrosi e l’alterazione funzionale della barriera cutanea.
L’introduzione di questi agenti biologici ha di fatto rivoluzionato il panorama terapeutico, consentendo il raggiungimento di un controllo duraturo sui sintomi, in particolare la rapida risoluzione del prurito, e un significativo miglioramento della qualità di vita dei pazienti.
Inibitori delle Janus Chinasi (JAK inibitori)
Gli inibitori delle Janus Chinasi, o JAK inibitori, rappresentano una classe di terapie di recente introduzione che ha rivoluzionato l’approccio sistemico alla dermatite atopica (DA) da moderata a severa. A differenza dei farmaci biologici iniettabili, questi sono piccole molecole somministrate per via orale che possono attraversare facilmente la membrana cellulare per agire direttamente all’interno della cellula, dove svolgono la loro azione terapeutica mirata.
Il meccanismo d’azione dei JAK inibitori si concentra sulla disattivazione di una via di segnalazione intracellulare fondamentale denominata JAK-STAT (Janus Kinase – Signal Transducers and Activators of Transcription). Questa via è cruciale poiché funge da “interruttore” per la trasmissione dei segnali di numerose citochine pro-infiammatorie, molte delle quali sono ampiamente coinvolte nella patogenesi della dermatite atopica, incluse le interleuchine IL-4, IL-13, IL-22, IL-31 e l’interferone gamma.
Quando una citochina infiammatoria si lega al suo recettore sulla superficie cellulare, le chinasi JAK associate al recettore vengono attivate. I JAK inibitori agiscono bloccando l’attività catalitica di questi enzimi JAK, impedendo così la fosforilazione e l’attivazione delle proteine STAT.
Senza l’attivazione di STAT, il segnale infiammatorio non può essere trasmesso al nucleo della cellula, dove normalmente indurrebbe la trascrizione dei geni che producono altre molecole infiammatorie. In sostanza, i JAK inibitori interrompono la catena di comando dell’infiammazione direttamente alla fonte, offrendo un’azione terapeutica rapida ed efficace.
Esistono quattro principali isoforme dell’enzima Janus Chinasi (JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2), e gli inibitori disponibili si differenziano per la loro selettività verso una o più di queste. La selettività è importante perché influenza sia l’efficacia che il profilo di sicurezza del farmaco.
Nel contesto della dermatite atopica, sono stati approvati diversi agenti per il trattamento delle forme più impegnative della malattia. Questi includono Upadacitinib e Abrocitinib, che presentano una selettività primaria per JAK1 e sono particolarmente efficaci nel bloccare le citochine chiave dell’infiammazione $T_H2$ come IL-4 e IL-13. Un altro esempio è Baricitinib, che agisce primariamente su JAK1 e JAK2.
Grazie al loro meccanismo d’azione, questi farmaci orali si distinguono per una rapidità d’azione spesso superiore rispetto ai biologici iniettabili, portando a una riduzione significativa del prurito e delle lesioni cutanee in tempi brevi, e rappresentando così una valida alternativa per i pazienti adulti e adolescenti eleggibili alla terapia sistemica.
Gli inibitori topici della calcineurina (TCI): un pilastro della terapia non Steroidea
Gli inibitori topici della calcineurina (TCI) rappresentano una categoria di farmaci antinfiammatori non steroidei che ha assunto un ruolo insostituibile nella gestione a lungo termine della dermatite atopica (DA). Sebbene la loro introduzione clinica risalga a diversi anni fa, la loro specificità d’azione e il profilo di sicurezza cutanea li rendono ancora oggi fondamentali, specialmente come opzioni di trattamento di mantenimento e per l’impiego in aree cutanee sensibili. I due agenti principali in questa classe sono il Tacrolimus (disponibile in unguento) e il Pimecrolimus (formulato in crema).
Il meccanismo d’azione dei TCI si basa sull’inibizione di una proteina chiave all’interno delle cellule immunitarie cutanee, in particolare i linfociti T, denominata calcineurina. La calcineurina, una volta attivata, è essenziale per la defosforilazione e l’attivazione del fattore nucleare dei linfociti T attivati (NF-AT), il quale migra poi nel nucleo per promuovere la trascrizione e la produzione di citochine pro-infiammatorie, come l’Interleuchina-2, che guidano la risposta infiammatoria.
Legandosi a specifiche immunofilline intracellulari, il Tacrolimus e il Pimecrolimus bloccano l’attività della calcineurina, arrestando di fatto il rilascio di mediatori infiammatori da parte dei linfociti T e dei mastociti a livello cutaneo.
Il vantaggio clinico cruciale offerto da questi farmaci risiede nella loro capacità di esercitare un potente effetto antinfiammatorio paragonabile a quello dei corticosteroidi topici, ma senza indurre gli effetti collaterali associati all’uso prolungato degli steroidi, in particolare l’atrofia cutanea, le teleangectasie o il rischio di glaucoma in caso di applicazione periorbitale. Questo li rende la scelta d’elezione per il trattamento delle lesioni in zone delicate come il viso, il collo, le pieghe cutanee e la regione genitale, aree in cui la cute è più sottile e vulnerabile.
I TCI non sono utilizzati unicamente per il trattamento delle riacutizzazioni, ma sono cruciali nell’ambito della terapia proattiva. Questo approccio prevede l’applicazione del farmaco, tipicamente due volte a settimana, su aree precedentemente affette da dermatite atopica che appaiono clinicamente sane, con l’obiettivo di prevenire le recidive subcliniche e di mantenere la malattia sotto controllo nel lungo periodo. Il basso assorbimento sistemico di questi agenti, con concentrazioni plasmatiche minime o non rilevabili, ne supporta l’utilizzo anche in terapie intermittenti prolungate.
Sebbene l’uso possa essere associato a una transitoria sensazione di bruciore o prurito nel sito di applicazione, specialmente nelle prime fasi del trattamento, la tollerabilità migliora con il progredire della guarigione cutanea. Il Tacrolimus in unguento è generalmente riservato alle forme moderate-gravi, mentre il Pimecrolimus in crema trova impiego nelle forme più lievi e moderate.
Inibitori topici delle fosfodiesterasi 4 (PDE4 inibitori topici)
Gli inibitori topici delle Fosfodiesterasi 4 (PDE4) rappresentano una classe di piccole molecole specificamente sviluppate per il trattamento locale della dermatite atopica (DA), offrendo un’alternativa non steroidea per il controllo dell’infiammazione cutanea. Questi agenti, come il Crisaborolo approvato in diversi paesi, sfruttano un meccanismo d’azione intracellulare per modulare la risposta infiammatoria.
La Fosfodiesterasi 4 (PDE4) è un enzima chiave abbondantemente espresso nelle cellule infiammatorie, inclusi i linfociti T, i mastociti e i cheratinociti. Il suo ruolo principale consiste nel catalizzare l’idrolisi, e quindi l’inattivazione, dell’adenosina monofosfato ciclico (cAMP), un importante secondo messaggero intracellulare con spiccate proprietà antinfiammatorie. Inibendo l’attività dell’enzima PDE4, il Crisaborolo provoca un aumento dei livelli intracellulari di cAMP. Questo incremento del cAMP agisce su più fronti per contrastare l’infiammazione tipica della DA.
A livello molecolare, l’aumento di cAMP porta alla soppressione della produzione e del rilascio di una vasta gamma di citochine pro-infiammatorie e chemochine da parte delle cellule immunitarie. Tali mediatori, come il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-$\alpha$) e diverse interleuchine che sostengono l’infiammazione di Tipo 2, vengono ridotti, spegnendo così la reazione infiammatoria cutanea che si manifesta con eritema e prurito.
Il Crisaborolo è formulato per uso topico, il che permette di concentrare l’azione farmacologica direttamente nell’area interessata dalla patologia, riducendo al minimo l’esposizione sistemica. È indicato per il trattamento della dermatite atopica da lieve a moderata. Il vantaggio distintivo dei PDE4 inibitori topici risiede nella loro capacità di fornire un efficace controllo dei sintomi senza i rischi associati all’uso prolungato dei corticosteroidi, in particolare l’atrofia cutanea o gli effetti sistemici.
Essendo un farmaco topico non steroideo, è particolarmente utile per la terapia di mantenimento e come opzione in regimi terapeutici alternativi o di combinazione, soprattutto quando è richiesto un trattamento a lungo termine in aree cutanee estese o sensibili.
Nuovi target terapeutici e modelli di cura
Il panorama terapeutico della dermatite atopica (DA) è in rapida evoluzione, con la ricerca focalizzata sull’identificazione e lo sviluppo di nuove molecole, sia biologiche che di piccole dimensioni, capaci di colpire specificamente le vie infiammatorie non ancora pienamente indirizzate dagli agenti attuali. Questo sforzo mira a offrire opzioni ancora più personalizzate ed efficaci, specialmente per i pazienti con forme refrattarie o con profili di comorbilità complessi.
L’infiammazione nella DA non è esclusivamente limitata al circuito Interleuchina-4 (IL-4) e Interleuchina-13 (IL-13). Gli studi hanno identificato altre citochine e mediatori cruciali che rappresentano promettenti bersagli per gli anticorpi monoclonali di prossima generazione. Tra questi, l’IL-22 è una citochina che influenza direttamente la proliferazione e la differenziazione dei cheratinociti, svolgendo un ruolo nella cronicizzazione delle lesioni e nell’ispessimento cutaneo (lichenificazione).
Altri bersagli di grande interesse includono l’IL-33 e la Linfopoietina Timica Stromale (TSLP), entrambe molecole chiave che si trovano all’apice della cascata infiammatoria di tipo 2, rilasciate dalle cellule cutanee danneggiate (cheratinociti) per avviare la risposta immunitaria. Bloccando TSLP o IL-33 si interviene precocemente nel processo patologico. Lo sviluppo di agenti che neutralizzano queste molecole (come l’anti-TSLP o l’anti-IL-33) è in fase avanzata di sperimentazione clinica e potrebbe presto ampliare il ventaglio di farmaci biologici disponibili.
Nonostante l’introduzione di terapie altamente innovative, il principio cardine nella gestione della dermatite atopica rimane la stratificazione del rischio e l’individualizzazione del trattamento. La scelta del regime terapeutico è sempre una decisione clinica complessa demandata al dermatologo curante, basata sulla gravità della malattia, sulla risposta a trattamenti precedenti e sul profilo di sicurezza del paziente.
Le linee guida attuali stabiliscono un approccio a gradini ben definito. Le terapie di prima linea rimangono l’uso costante di emollienti e l’applicazione di corticosteroidi o inibitori topici della calcineurina per l’infiammazione localizzata. I farmaci più recenti, come i farmaci biologici e gli inibitori delle Janus Chinasi (JAK inibitori), sono riservati ai pazienti affetti da forme di DA da moderate a gravi che hanno mostrato una risposta inadeguata o intolleranza alle terapie sistemiche convenzionali (come la ciclosporina, il metotrexato o la fototerapia).
Questa allocazione terapeutica è essenziale per garantire che le risorse più potenti e mirate vengano impiegate laddove il bisogno clinico è maggiore, massimizzando il beneficio e ottimizzando il rapporto rischio-beneficio.
Per maggiori informazioni, visita il sito ufficiale della SIDeMaST.
