Depressione: nuovi studi sulla glicina 

La scoperta migliora la comprensione delle cause biologiche della depressione maggiore e potrebbe accelerare gli sforzi per sviluppare nuovi farmaci ad azione più rapida per tali disturbi dell’umore difficili da trattare , ha affermato il neuroscienziato Kirill Martemyanov, Ph.D., autore corrispondente dello studio.

La depressione maggiore è tra i bisogni sanitari più urgenti del mondo. I suoi numeri sono aumentati negli ultimi anni, soprattutto tra i giovani adulti. Con l’aumento della disabilità della depressione, del numero di suicidi e delle spese mediche , uno studio dei Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie nel 2021 ha stimato il suo onere economico a 326 miliardi di dollari all’anno negli Stati Uniti.

Martemyanov ha affermato che lui e il suo team di studenti e ricercatori post-dottorato hanno trascorso molti anni a lavorare a questa scoperta. Non hanno deciso di trovare una causa, tanto meno una possibile via di trattamento per la depressione. Invece, hanno posto una domanda di base: in che modo i sensori sulle cellule cerebrali ricevono e trasmettono segnali nelle cellule e quindi modificano l’attività delle cellule? Qui sta la chiave per comprendere la visione, il dolore, la memoria, il comportamento e forse molto altro, sospettava Martemyanov.

“È incredibile come va la scienza di base . Quindici anni fa abbiamo scoperto un partner di legame per le proteine ​​a cui eravamo interessati, che ci ha portato a questo nuovo recettore”, ha detto Martemyanov. “Abbiamo srotolato questo per tutto questo tempo.”

Nel 2018 il team di Martemyanov ha scoperto che il nuovo recettore era coinvolto nella depressione indotta dallo stress. Se i topi non avevano il gene per il recettore, chiamato GPR158, si sono dimostrati sorprendentemente resistenti allo stress cronico.

Ciò ha offerto una forte evidenza che il GPR158 potrebbe essere un bersaglio terapeutico , ha affermato. Ma cosa ha inviato il segnale?

Una svolta è arrivata nel 2021, quando il suo team ha risolto la struttura del GPR158. Quello che hanno visto li ha sorpresi. Il recettore GPR158 sembrava un morsetto microscopico con un compartimento, simile a qualcosa che avevano visto nei batteri, non nelle cellule umane.

“Stavamo abbaiando sull’albero completamente sbagliato prima di vedere la struttura”, ha detto Martemyanov. “Abbiamo detto, ‘Wow, questo è un recettore di aminoacidi. Ce ne sono solo 20, quindi li abbiamo esaminati subito e solo uno si adattava perfettamente. Era così. Era glicina”.

Non era l’unica cosa strana. La molecola di segnalazione non era un attivatore nelle cellule, ma un inibitore. L’estremità commerciale di GPR158 è collegata a una molecola partner che ha colpito i freni anziché l’acceleratore quando è legata alla glicina.

“Di solito i recettori come GPR158, noti come recettori accoppiati a proteine ​​G, legano le proteine ​​G. Questo recettore legava una proteina RGS, che è una proteina che ha l’effetto opposto dell’attivazione”, ha detto Thibaut Laboute, Ph.D., un ricercatore post-dottorato dal gruppo di Martemyanov e primo autore dello studio.

Da decenni gli scienziati catalogano il ruolo dei recettori cellulari e dei loro partner di segnalazione. Quelli che ancora non hanno segnalatori noti, come GPR158, sono stati soprannominati “recettori orfani”.

La scoperta significa che GPR158 non è più un recettore orfano, ha detto Laboute. Invece, il team lo ha ribattezzato mGlyR, abbreviazione di “recettore metabotropico della glicina”.

“Un recettore orfano è una sfida. Vuoi capire come funziona”, ha detto Laboute. “Ciò che mi rende davvero entusiasta di questa scoperta è che potrebbe essere importante per la vita delle persone. Questo è ciò che mi fa alzare la mattina”.

La stessa glicina viene venduta come integratore alimentare classificato come miglioramento dell’umore. È un elemento costitutivo di base delle proteine ​​e colpisce molti tipi di cellule diversi, a volte in modi complessi. In alcune cellule invia segnali di rallentamento, mentre in altri tipi di cellule invia segnali eccitatori. Alcuni studi hanno collegato la glicina alla crescita del cancro alla prostata invasivo.

Sono necessarie ulteriori ricerche per capire come il corpo mantiene il giusto equilibrio dei recettori mGlyR e come l’attività delle cellule cerebrali è influenzata, ha detto. Ha intenzione di continuare a farlo.

“Abbiamo un disperato bisogno di nuovi trattamenti per la depressione”, ha detto Martemyanov. “Se possiamo mirare a questo con qualcosa di specifico, ha senso che possa essere d’aiuto. Ci stiamo lavorando ora”.

“Il prossimo passo in questo processo è trovare un farmaco in grado di colpire questo recettore”, afferma Kirill Martemyanov, PhD, co-presidente del Dipartimento di Neuroscienze del TSRI e autore senior del nuovo studio, pubblicato di recente sulla rivista eLife . .

I ricercatori dicono che c’è un urgente bisogno di nuovi bersagli farmacologici nel disturbo depressivo maggiore . Gli attuali trattamenti farmacologici per la depressione possono richiedere un mese per iniziare a funzionare e non funzionano in tutti i pazienti.

“Dobbiamo sapere cosa sta succedendo nel cervello in modo da poter sviluppare terapie più efficienti”, afferma Cesare Orlandi, PhD, senior research associate al TSRI e co-primo autore dello studio.

I ricercatori si sono concentrati sul GPR158 come attore della depressione dopo aver scoperto che la proteina è elevata nelle persone con disturbo depressivo maggiore. Per comprendere meglio il ruolo di GPR158, gli scienziati hanno studiato topi maschi e femmine con e senza recettori GPR158.

I test comportamentali hanno rivelato che sia i topi maschi che quelli femmine con GPR158 elevato mostrano segni di depressione a seguito di stress cronico . Il rovescio della medaglia, la soppressione di GPR158 protegge i topi dallo sviluppo di comportamenti depressivi e li rende resistenti allo stress .

Successivamente, i ricercatori hanno esaminato perché GPR158 ha questi effetti sulla depressione. Il team ha dimostrato che il GPR158 influenza le principali vie di segnalazione coinvolte nella regolazione dell’umore nella regione del cervello chiamata corteccia prefrontale, anche se i ricercatori hanno sottolineato che i meccanismi esatti devono ancora essere stabiliti.

Martemyanov spiega che GPR158 è un cosiddetto “recettore orfano” (che prende il nome perché il/i suo/i partner di legame sono sconosciuti) con una biologia e un meccanismo d’azione poco conosciuti. GPR158 sembra funzionare a valle di altri importanti sistemi cerebrali, come il GABA, uno dei principali attori nel controllo inibitorio del cervello e nel sistema adrenergico coinvolto negli effetti dello stress.

Lo studio offre anche un potenziale indizio sul motivo per cui alcune persone sono più suscettibili alle malattie mentali. Poiché i topi senza GPR158 non alterano il loro comportamento dopo lo stress cronico, i ricercatori hanno concluso che questi topi erano naturalmente più resistenti alla depressione. La loro genetica, o espressione genica, offre uno strato di protezione.

Laurie Sutton, PhD, ricercatrice associata al TSRI e co-autrice dello studio, afferma che questa scoperta corrisponde a ciò che i medici hanno notato nelle persone che hanno sperimentato lo stress cronico. “C’è sempre una piccola popolazione che è resiliente, non mostra il fenotipo depressivo”, dice Sutton.

Mentre la ricerca continua per ulteriori bersagli per la depressione, Martemyanov afferma che gli scienziati stanno utilizzando sempre più nuovi strumenti nell’analisi del genoma per identificare i recettori orfani come GPR158. “Quella è la biologia non sfruttata dei nostri genomi, con un potenziale significativo per lo sviluppo di terapie innovative”, afferma.

Lo studio, che è stato pubblicato su Nature Neuroscience , ha stabilito che l’aumento dei livelli della molecola di adenosina monofosfato ciclico (cAMP) nelle cellule cerebrali ha avuto un impatto positivo sui comportamenti indotti dallo stress nei topi. Altri studi hanno dimostrato che i pazienti con disturbo depressivo maggiore spesso hanno una segnalazione di cAMP compromessa e che i trattamenti antidepressivi cronici spesso attivano questo sistema di segnalazione.

“Questo è il primo passo nello sviluppo di un trattamento per i pazienti con disturbo depressivo maggiore utilizzando questa nuova strategia”, ha affermato l’autore senior Dr. James Bibb, Professore di Psichiatria, Neurologia e Neuroterapeutica presso l’UT Southwestern.

Il disturbo depressivo maggiore (MDD) può essere scatenato o esacerbato da stress grave o cronico. La depressione colpisce più di 120 milioni di persone in tutto il mondo. Tra il 20% e il 40% delle persone depresse non sono aiutate dalle terapie esistenti, evidenziando la necessità di nuovi trattamenti e approcci.

Lo studio è stato sostenuto dal Center for Depression Research and Clinical Care presso UT Southwestern. Il Centro, istituito con una donazione di 5 milioni di dollari da parte della Fondazione Hersh all’inizio di quest’anno, combina ricerca di base, ricerca clinica traslazionale in genetica, imaging cerebrale funzionale e ricerca terapeutica nell’intero arco di età, con un’attenzione particolare al trattamento di pazienti resistenti, depressione cronica o ricorrente.

“Questi risultati entusiasmanti potrebbero aiutarci a sviluppare trattamenti molto nuovi per ridurre la risposta allo stress e prevenire o curare la depressione in modo efficace in futuro”, ha affermato il dott. Madhukar Trivedi, direttore del Center for Depression Research and Clinical Care, capo della divisione dei disturbi dell’umore , Professore di Psichiatria e titolare della Betty Jo Hay Distinguished Chair in Mental Health.

I cambiamenti chimici si sono verificati in una regione del cervello chiamata nucleo accumbens, che ha un ruolo significativo nell’elaborazione della motivazione, del piacere e della ricompensa.

I ricercatori hanno scoperto che i livelli di cAMP possono essere elevati interrompendo l’attivazione di un enzima chiamato fosfodiesterasi-4 (PDE4). L’eliminazione della proteina chinasi regolatrice Cdk5 nelle cellule cerebrali ha interrotto la funzione della PDE4 e aumentato i livelli di cAMP. Ciò ha influenzato positivamente le risposte comportamentali dei topi agli esperimenti che inducono stress.

I ricercatori hanno quindi sviluppato un peptide simile a un farmaco che bloccava selettivamente la funzione della PDE4 e aumentava la risposta in difficoltà dei topi a un test di stress acuto comunemente utilizzato per valutare l’efficacia degli antidepressivi.

La ricerca è il più grande studio internazionale per confrontare i volumi del cervello nelle persone con e senza depressione maggiore. Sottolinea la necessità di identificare e trattare efficacemente la depressione quando si manifesta per la prima volta, in particolare tra adolescenti e giovani adulti.

Utilizzando scansioni cerebrali con risonanza magnetica (MRI) e dati clinici di 1.728 persone con depressione maggiore e 7.199 individui sani, lo studio ha combinato 15 set di dati provenienti da Europa, Stati Uniti e Australia.

La depressione maggiore è una condizione comune che colpisce almeno una persona su sei durante la loro vita. È un grave disturbo clinico dell’umore in cui sentimenti di tristezza, frustrazione, perdita o rabbia interferiscono con la vita quotidiana di una persona per settimane, mesi o anni alla volta.

La scoperta chiave che le persone con depressione maggiore hanno un ippocampo più piccolo conferma il precedente lavoro clinico condotto presso il BMRI. In questo studio, il risultato chiave è stato ampiamente spiegato da soggetti con depressione ricorrente . Le persone con depressione ricorrente rappresentavano il 65% dei soggetti dello studio con depressione maggiore.

Le persone con un’età precoce di insorgenza della depressione maggiore (prima dei 21 anni) avevano anche un ippocampo più piccolo rispetto agli individui sani, in linea con l’idea che molti di questi giovani continuano ad avere disturbi ricorrenti.

Tuttavia, le persone che hanno avuto un primo episodio di depressione maggiore (34% dei soggetti dello studio con depressione maggiore) non avevano un ippocampo più piccolo rispetto agli individui sani, indicando che i cambiamenti sono dovuti agli effetti negativi della malattia depressiva sul cervello.

“Nonostante l’intensa ricerca volta a identificare le strutture cerebrali legate alla depressione negli ultimi decenni, la nostra comprensione di ciò che causa la depressione è ancora rudimentale.

“Uno dei motivi è stata la mancanza di studi sufficientemente ampi, la variabilità della malattia e dei trattamenti forniti e le complesse interazioni tra le caratteristiche cliniche e la struttura del cervello”.

Commentando il significato clinico dei risultati, il co-direttore del Brain and Mind Research Institute, il professor Ian Hickie, afferma: “Questo ampio studio conferma la necessità di trattare efficacemente i primi episodi di depressione, in particolare negli adolescenti e nei giovani adulti, per prevenire il cambiamenti cerebrali che accompagnano la depressione ricorrente.

“Questo è un altro motivo per cui dobbiamo garantire che i giovani ricevano trattamenti efficaci per la depressione – un obiettivo chiave del nostro Centro di eccellenza nella ricerca in ottimizzazione degli interventi precoci per i giovani con disturbi dell’umore emergenti. “Questa nuova scoperta di un volume ippocampale più piccolo nelle persone con depressione maggiore può offrire un certo supporto all’ipotesi neurotrofica della depressione”, aggiunge Jim Lagopoulos.

“Questa ipotesi sostiene che una serie di processi neurobiologici come livelli elevati di glucocorticoidi in quelli con depressione cronica possono indurre il restringimento del cervello.

“Chiaramente, c’è bisogno di studi longitudinali che possano tenere traccia dei cambiamenti nel volume dell’ippocampo tra le persone con depressione nel tempo, per chiarire meglio se le anomalie dell’ippocampo derivino da una durata prolungata dello stress cronico o rappresentino un fattore di vulnerabilità per la depressione, o entrambi” . disse.

Le persone con depressione possono avere maggiori probabilità di sviluppare il morbo di Parkinson: Abbiamo visto questo legame tra la depressione e il morbo di Parkinson per un periodo di oltre due decenni, quindi la depressione può essere un sintomo molto precoce del morbo di Parkinson o un fattore di rischio per la malattia”, ha affermato l’autore dello studio Peter Nordström, PhD, presso Umeå Università di Umeå, Svezia.

I ricercatori hanno anche esaminato i fratelli e non hanno trovato alcun collegamento tra un fratello affetto da depressione e l’altro affetto dal morbo di Parkinson. “Questa scoperta ci dà più prove che queste due malattie sono collegate”, ha detto Nordström. “Se le malattie fossero indipendenti l’una dall’altra ma causate dagli stessi fattori genetici o ambientali precoci, allora ci aspetteremmo di vedere le due malattie raggrupparsi insieme nei fratelli, ma ciò non è accaduto”.

Per lo studio, i ricercatori hanno iniziato con tutti i cittadini svedesi di età pari o superiore a 50 anni alla fine del 2005. Da lì, hanno preso le 140.688 persone a cui è stata diagnosticata la depressione dal 1987 al 2012. Queste persone sono state poi abbinate a tre partecipanti di controllo dello stesso sesso e anno di nascita a cui non era stata diagnosticata la depressione, per un totale di 421.718 partecipanti di controllo .

I partecipanti sono stati poi seguiti per un massimo di 26 anni. Durante questo periodo, 1.485 persone con depressione hanno sviluppato il morbo di Parkinson, o l’1,1%, mentre 1.775 persone, o lo 0,4% di coloro che non avevano la depressione, hanno sviluppato il morbo di Parkinson.

La malattia di Parkinson è stata diagnosticata in media 4,5 anni dopo l’inizio dello studio. La probabilità di sviluppare la malattia di Parkinson è diminuita nel tempo. Le persone con depressione avevano una probabilità 3,2 volte maggiore di sviluppare il morbo di Parkinson entro un anno dall’inizio dello studio rispetto alle persone che non soffrivano di depressione. Da 15 a 25 anni dopo l’inizio dello studio, le persone con depressione avevano circa il 50% in più di probabilità di sviluppare il morbo di Parkinson.

Le persone con casi più gravi di depressione avevano anche maggiori probabilità di sviluppare il morbo di Parkinson. Le persone che erano state ricoverate in ospedale per depressione cinque o più volte avevano il 40% di probabilità in più di sviluppare il morbo di Parkinson rispetto alle persone che erano state ricoverate in ospedale per depressione solo una volta. Le persone che erano state ricoverate in ospedale per depressione avevano anche una probabilità 3,5 volte maggiore di sviluppare il morbo di Parkinson rispetto alle persone che erano state curate per la depressione in regime ambulatoriale.

Il legame tra la depressione e il morbo di Parkinson non è cambiato quando i ricercatori si sono adeguati ad altre condizioni correlate alla depressione, come lesioni cerebrali traumatiche , ictus e abuso di alcol e droghe.