In un recente studio i ricercatori dell’Università di Osaka hanno utilizzato un modello murino di depressione per rivelare che una forma di ketamina (un comune anestetico) a basse dosi può migliorare i disturbi sociali ripristinando il funzionamento in una specifica regione del cervello chiamata parte anteriore. corteccia insulare.

I risultati della ricerca sono stati pubblicati su Molecular Psychiatry.

Comune anestetico a basse dosi può migliorare i sintomi della depressione

La ketamina viene spesso utilizzata a basse dosi per trattare la depressione , ma le sue azioni nel cervello rimangono relativamente poco chiare. Generalmente, la ketamina si riferisce a un mix di due diverse forme di ketamina: (S)-ketamina e (R)-ketamina. Queste due molecole sono isomeri specchio, o enantiomeri: hanno la stessa formula molecolare, ma le loro forme tridimensionali sono immagini speculari l’una dell’altra. Sebbene di solito si presentino come coppie (S) e (R), possono anche essere separati in (S)-ketamina o (R)-ketamina. Ciascuno è utile nel trattamento della depressione, sebbene i loro effetti specifici varino.

Quando il gruppo di ricerca ha deciso di testare gli effetti della (S)-ketamina e della (R)-ketamina sui sintomi simili alla depressione nei topi , hanno dovuto prima decidere un modello appropriato. Dato che la depressione e i disturbi sociali possono essere indotti dall’isolamento sociale a lungo termine, hanno scelto un modello murino di isolamento sociale cronico (almeno 6 settimane).

I ricercatori hanno quindi utilizzato un metodo che ha permesso loro di confrontare direttamente l’attivazione neuronale nell’intero cervello dei topi trattati con (S)-ketamina, (R)-ketamina o soluzione salina (come controllo) direttamente dopo i test comportamentali.

“In questo modo, siamo stati in grado di osservare le differenze tra i trattamenti con (S)-ketamina e (R)-ketamina in termini di attivazione neuronale in tutto il cervello, senza avere un’ipotesi predefinita”, afferma l’autore principale dello studio Rei Yokoyama. “In particolare, abbiamo scoperto che l’isolamento sociale cronico porta a una diminuzione dell’attivazione neuronale nella corteccia insulare anteriore , una regione del cervello importante per la regolazione emotiva, durante il contatto sociale , e che la (R)-ketamina, ma non la (S)-ketamina, invertito questo effetto.”

I ricercatori hanno anche scoperto che i topi trattati con (R)-ketamina erano migliori nel riconoscere i topi non familiari rispetto a quelli familiari in un test di memoria sociale, indicando una migliore cognizione sociale. Inoltre, quando l’attività neuronale veniva soppressa nella corteccia insulare anteriore, i miglioramenti indotti dalla (R)-ketamina scomparivano.

“Questi risultati evidenziano l’importanza della corteccia insulare anteriore per gli effetti positivi della (R)-ketamina sui disturbi sociali, almeno nei topi”, afferma Hitoshi Hashimoto, autore senior dello studio. “Insieme, i nostri risultati indicano che la (R)-ketamina può essere migliore della (S)-ketamina per migliorare la cognizione sociale e suggeriscono che questo effetto dipende dal ripristino dell’attivazione neuronale nella corteccia insulare anteriore”.

Dato che i tassi di isolamento sociale e depressione sono in aumento in tutto il mondo, questi risultati sono molto importanti. La (R)-ketamina è un trattamento promettente per i disturbi sociali indotti dall’isolamento e può contribuire a una migliore qualità della vita nelle persone con disturbi associati.

La ketamina può aiutare a curare la depressione, ma il suo uso non dovrebbe diventare diffuso

La ketamina può essere utilizzata per gestire la depressione resistente al trattamento, ma i ricercatori avvertono che dovrebbe essere usata con parsimonia.

Il dottor Ben Beaglehole, il professore associato James Foulds e il professor Roger Mulder, tutti dell’Università di Otago, Christchurch, esaminano l’uso della ketamina per trattare le malattie mentali in Nuova Zelanda e come questo sia in evoluzione.

Ritengono che un maggiore accesso alla ketamina per gestire la depressione resistente al trattamento sia vantaggioso, ma non supportano un “rapido aumento su larga scala” dell’uso di ketamina.

In Nuova Zelanda, la ketamina viene utilizzata principalmente in contesti di ricerca, anche se l’uso da parte dei servizi specialistici finanziati con fondi pubblici è limitato. Recentemente, il trattamento è stato offerto da fornitori privati.

Gli studi hanno dimostrato che la ketamina è associata a grandi miglioramenti a breve termine dei sintomi della depressione, ma può portare ad alti tassi di ricaduta al termine del trattamento.

Gestire queste ricadute sarà una sfida per i medici, afferma il dottor Beaglehole.

“Inoltre, ci sono preoccupazioni riguardo al potenziale abuso della ketamina e ad altri fattori avversi, tra cui problemi alla vescica e possibili effetti collaterali sulla memoria.”

Sebbene la maggior parte della ketamina utilizzata a scopo ricreativo venga prodotta offshore, le lezioni apprese da altri farmaci indicano che potrebbe esserci un uso improprio e una deviazione della ketamina prescritta per uso illecito.

“I pazienti che si sottopongono a questo trattamento dovranno essere attentamente selezionati e attentamente monitorati per gli esiti avversi.

“Il potenziale offerto dalla ketamina è entusiasmante, ma la storia suggerisce di moderare il nostro entusiasmo tenendo conto delle lezioni apprese da altri trattamenti entusiasmanti del nostro passato.”

Il Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists raccomanda di limitare l’uso alla depressione resistente al trattamento (al di fuori dei contesti di ricerca) e di garantire che il suo utilizzo avvenga solo nei servizi in cui i medici hanno familiarità con il farmaco e sono presenti strutture di supporto.

Il dottor Beaglehole afferma che la scelta migliore per la ketamina è affidata ai servizi specializzati per l’indicazione primaria della depressione resistente al trattamento , anche se è necessaria un’attenzione particolare all’equità di accesso.

Comprendere il trattamento con ketamina per la depressione

La depressione è in aumento negli ultimi anni. Secondo uno studio pubblicato sull’American Journal of Preventive Medicine , quasi un adulto su 10 e un adolescente su cinque hanno riferito di soffrire di depressione nel 2020, rispetto al 6,6% degli americani nel 2005. Man mano che la depressione diventa più comune, trovare opzioni terapeutiche efficaci è diventato più difficile. importante.

Quando la fluoxetina (Prozac) fu introdotta negli anni ’80, fu il primo farmaco antidepressivo inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) ad essere approvato per l’uso dalla Food and Drug Administration (FDA). A quel tempo, era considerato un trattamento rivoluzionario per la depressione. Uno degli svantaggi: possono essere necessarie diverse settimane o mesi per funzionare in modo efficace. È qui che entra in gioco la terapia con ketamina.

Approvata per la prima volta dalla FDA nel 1970 per l’anestesia durante gli interventi chirurgici, in seguito si scoprì che la ketamina aveva effetti antidepressivi e anti-ansia ad azione rapida. I medici iniziarono quindi a considerarlo un trattamento per la depressione.

La ketamina prende di mira diversi sottoinsiemi di neurotrasmettitori nel cervello rispetto agli SSRI convenzionali, quindi i pazienti che non hanno riscontrato effetti terapeutici con gli antidepressivi tradizionali potrebbero avere più fortuna con la terapia con ketamina.

I fornitori hanno utilizzato la ketamina per curare pazienti con un’ampia varietà di condizioni psichiatriche. All’Irving Medical Center della Columbia University, i medici lavorano con i pazienti per personalizzare il loro approccio clinico. “Siamo specializzati nella depressione resistente al trattamento, ovvero la depressione che non ha risposto alle forme tradizionali di farmaci o psicoterapia”, afferma Jacques Ambrose, MD, MPH, direttore medico senior presso ColumbiaDoctors Psychiatry.

La Columbia è anche una delle principali istituzioni mediche accademiche che studia la depressione resistente al trattamento e ha una delle storie più lunghe di assistenza clinica per la depressione resistente al trattamento .

I pazienti con depressione possono trarre beneficio da una delle opzioni cliniche resistenti al trattamento, come la ketamina, se:

Non hanno risposto bene in precedenza ai farmaci antidepressivi convenzionali o alla psicoterapia.
Non hanno altre condizioni mediche , come convulsioni, abuso di sostanze o problemi al fegato o ai reni.
Al momento non stanno assumendo farmaci che potrebbero interagire con la ketamina.
Il trattamento con ketamina viene comunemente somministrato in due modi. Nell’infusione endovenosa (IV), la ketamina viene somministrata direttamente nel flusso sanguigno attraverso un piccolo ago inserito in una vena del braccio. L’infusione richiede in genere da 40 minuti a un’ora e sarai monitorato durante l’intera procedura.

In alternativa, la ketamina può essere somministrata tramite uno spray intranasale. L’esketamina intranasale, attualmente l’unica formulazione approvata dalla FDA, viene somministrata tramite spray nasale in un contesto clinico monitorato e strutturato. Il farmaco esketamina viene assorbito attraverso il rivestimento del naso. Questo metodo può essere preferito per le persone che temono gli aghi o che hanno vene di difficile accesso per un’infusione endovenosa.

La ketamina può avere effetti collaterali, come dissociazione o aumenti temporanei della pressione sanguigna durante o subito dopo l’infusione, nausea, vomito e vertigini. La ketamina per la depressione comporta in genere una serie di sessioni di trattamento attentamente monitorate nell’arco di alcune settimane in un ambulatorio ColumbiaDoctors.

La ketamina è efficace almeno quanto la terapia elettroconvulsivante nel trattamento della depressione maggiore

Un altro studio condotto dai ricercatori del Mass General Brigham ha scoperto che la ketamina endovenosa subanestetica era efficace e non inferiore alla terapia elettroconvulsivante (ECT) per il trattamento della depressione non psicotica e resistente al trattamento. I loro risultati sono pubblicati sul New England Journal of Medicine.

“L’ECT è stato il gold standard per il trattamento della depressione grave da oltre 80 anni”, ha affermato Amit Anand, MD, direttore degli studi clinici traslazionali di psichiatria presso il Mass General Brigham e professore di psichiatria presso la Harvard Medical School. “Ma è anche un trattamento controverso perché può causare perdita di memoria , richiede l’anestesia ed è associato allo stigma sociale. Questo è il più grande studio che abbia mai confrontato i trattamenti con ketamina ed ECT per la depressione, e l’unico che ne abbia misurato anche l’impatto. alla memoria.”

Il disturbo depressivo maggiore (MDD) è una delle principali cause di disabilità in tutto il mondo e si stima che colpisca 21 milioni di adulti negli Stati Uniti. L’ECT comporta l’induzione di una crisi tramite stimolazione elettrica del cervello. La ketamina è un farmaco dissociativo a basso costo approvato dalla Food and Drug Administration come sedativo/analgesico e anestetico generale. Studi precedenti hanno suggerito che basse dosi del farmaco possono avere rapidi effetti antidepressivi per le persone con disturbo depressivo maggiore.

Lo studio è stato condotto da marzo 2017 a settembre 2022 in cinque centri con 403 pazienti randomizzati uno a uno per ricevere ECT tre volte a settimana o ketamina due volte a settimana per tre settimane. I pazienti sono stati seguiti per un periodo di sei mesi dopo il trattamento e hanno risposto a un questionario di autovalutazione dei sintomi depressivi, che includeva anche test di memoria e domande sulla qualità della vita.

I ricercatori hanno scoperto che il 55% di coloro che hanno ricevuto ketamina e il 41% di quelli che hanno ricevuto ECT hanno riportato un miglioramento di almeno il 50% nei sintomi depressivi auto-riferiti e un miglioramento nella qualità della vita auto-riferita che è durato durante i sei mesi di monitoraggio. periodo. Il trattamento ECT è stato associato a perdita di memoria ed effetti avversi muscoloscheletrici. Il trattamento con ketamina non è stato associato ad effetti collaterali diversi da un’esperienza di dissociazione transitoria al momento del trattamento.

“Per il numero sempre crescente di pazienti che non rispondono ai trattamenti psichiatrici convenzionali e necessitano di un livello di cura più elevato, l’ECT continua ad essere il trattamento più efficace nella depressione resistente al trattamento “, ha affermato Murat Altinay, MD, psichiatra e responsabile dello studio. il sito dello studio presso la Cleveland Clinic. “Questo studio ci mostra che la ketamina per via endovenosa non era inferiore all’ECT per il trattamento della depressione non resistente al trattamento psicotico e potrebbe essere considerata un trattamento alternativo adatto per questa condizione.”

Lo studio attuale è il più grande studio comparativo sull’efficacia comparativa nel mondo reale dell’ECT rispetto alla ketamina. Lo studio ha adottato un approccio centrato sul paziente, con tre tipi di valutazioni indipendenti della depressione (paziente, valutatore e medico) acquisite e nessuna sollecitazione attiva dei partecipanti.

Gli autori sottolineano che i loro risultati si basano su risultati auto-riferiti e che il disegno in aperto dello studio potrebbe aver influenzato i tassi di risposta. Ma la centralità dello studio sul paziente e il disegno del mondo reale possono anche rappresentare un punto di forza, consentendo di tradurre più facilmente i risultati nella pratica clinica.

Il team di Anand sta ora lavorando a uno studio di follow-up che confronta i trattamenti ECT e ketamina per pazienti con depressione suicida acuta per vedere se lo stesso impatto promettente si osserva in quella popolazione.

“Le persone con depressione resistente al trattamento soffrono molto, quindi è entusiasmante che studi come questo aggiungano nuove opzioni per loro”, ha affermato Anand. “Con questo studio nel mondo reale, i risultati sono immediatamente trasferibili in ambito clinico.”