Grazie ad un lavoro importante di esperti nel settore, è stato completata la sequenza del cromosoma Y. Vent’anni fa, quando i ricercatori del Progetto Genoma Umano annunciarono di aver completato la prima sequenza in assoluto di un intero set di DNA umano, la scoperta fu annunciata come paragonabile a “dividere l’atomo o andare sulla luna”.
L’annuncio ha trasformato per sempre i campi della genomica, della biologia e della medicina, consentendo ai ricercatori di indagare su questioni più complesse e cercare risposte più complicate relative al corpo umano e alle modalità di trattamento delle malattie.
In due nuovi articoli (uno e due), pubblicati il 23 agosto 2023, sulla rivista Nature, O’Neill e i suoi collaboratori offrono per la prima volta un’analisi approfondita del cromosoma Y, aumentando i risultati del consorzio T2T.
Cromosoma Y: ecco tutte le novità
I ricercatori non avevano veramente completato la sequenza completa del genoma umano. I loro risultati fondamentali sono stati definiti come “altamente accurati” e “altamente contigui”, con “le uniche lacune rimanenti corrispondenti a regioni la cui sequenza non può essere risolta in modo affidabile con la tecnologia attuale”.
Una sequenza veramente completa è stata pubblicata lo scorso anno dal consorzio Telomere-to-Telomere (T2T), una collaborazione scientifica internazionale che vede il lavoro della genetista Rachel O’Neill, direttrice dell’Institute for Systems Genomics (ISG) della UConn e Distinguished Professor del Board of Trustees nel Dipartimento di Biologia Molecolare e Cellulare e nel suo laboratorio.
Il consorzio T2T ha sequenziato l’intero genoma umano da una cellula con cromosomi XX . I risultati erano ancora rivoluzionari, ma poiché circa la metà della popolazione umana ha cromosomi XY anziché XX, i ricercatori sapevano che il loro lavoro non era finito.
“Ci sono molti risultati clinici legati al cromosoma Y”, osserva O’Neill.
Il primo articolo, una pubblicazione del consorzio T2T, è il primo assemblaggio completo del cromosoma Y di un individuo (T2T-Y). Il secondo, una collaborazione con The Jackson Laboratory for Genomic Medicine (JAX), presenta le sequenze del cromosoma Y di 43 individui non imparentati, fornendo una base per future indagini su come la diversità genetica all’interno del cromosoma Y influisce sui risultati sulla salute.
Il laboratorio di O’Neill ha collaborato con molti altri ricercatori e laboratori chiave per realizzare questa impresa monumentale. In particolare, osserva, il team di laboratorio di Adam Phillippy presso il National Institutes of Health ha fornito il lavoro di assemblaggio del cromosoma e ha aperto la strada al lavoro.
“Abbiamo fatto tutte le annotazioni ripetute”, dice, “che erano piuttosto estese, perché più del 50% di quel cromosoma è ripetitivo.”
Il lavoro ha beneficiato del progresso della tecnologia di sequenziamento, che ha fatto molta strada dal primo tentativo di sequenziamento del Progetto Genoma Umano completato nel 2003. La tecnologia di sequenziamento a lunga lettura, spiega O’Neill, è fondamentale per interpretare con successo sezioni di DNA altamente ripetitivo.
Senza la tecnologia della lettura prolungata, dice O’Neill, “era come provare a mettere insieme un libro quando tutto ciò che hai è un mucchio di parole”. La nuova tecnologia, al contrario, “ti dà intere frasi, paragrafi, pagine”.
Mentre il primo articolo, guidato da Arang Rhie del gruppo di Phillippy, stava entrando nel processo di pubblicazione su Nature , O’Neill fu contattato dai ricercatori della JAX, che erano anche loro impegnati nel processo di assemblaggio del cromosoma Y.
Il professore della JAX Charles Lee e il ricercatore associato Pille Hallast erano a capo di un team che analizzava e sequenziava 43 diversi cromosomi Y provenienti da individui distinti, di cui quasi la metà proveniva da discendenza africana (significativo perché la sequenza del cromosoma T2T-Y era stata realizzata utilizzando il DNA di un individuo di origine europea).
Ancora una volta, il laboratorio di O’Neill ha collaborato con le annotazioni ripetute, utilizzando la tecnologia a lettura lunga per determinare il numero specifico e l’ordine delle sezioni ripetute sul cromosoma. Sezioni ripetute di DNA – che possono differire in numero o sequenza da individuo a individuo – rappresentano la maggior parte della variazione genetica umana.
La sequenza del cromosoma T2T-Y ha identificato altri 42 geni codificanti proteine che non erano stati precedentemente studiati e ha aggiunto ulteriori 30 milioni di paia di basi al genoma umano di riferimento esistente, mentre il lavoro di sequenziamento JAX ha contribuito con 43 nuove sequenze cromosomiche Y uniche.
“Presi insieme, questi due documenti forniscono approfondimenti interessanti sui cromosomi Y umani, rivelano la natura altamente variabile dei cromosomi Y tra gli individui e forniscono una base importante per studi futuri su come potrebbero contribuire a determinati disturbi e malattie”, osserva JAX. pubblicazione.
Rappresentano un progresso monumentale nel campo della genomica e un’altra entusiasmante pubblicazione per il laboratorio di O’Neill, che continua a svolgere un lavoro pionieristico esplorando gli effetti degli elementi ripetitivi nel genoma umano.
Il cromosoma associato allo sviluppo maschile, che è l’ultimo pezzo misterioso del genoma umano, è stato completamente sequenziato da un team di oltre 100 ricercatori in tutto il mondo, tra cui scienziati della Johns Hopkins University.
Il risultato completa il codice genetico del cromosoma Y e svela dettagli chiave che potrebbero fornire un quadro più nitido del ruolo svolto dal cromosoma nello sviluppo specifico del maschio, nella fertilità e nelle malattie geneticamente innescate come il cancro. Il lavoro è pubblicato su Nature .
“Ora che abbiamo questa sequenza completa al 100% del cromosoma Y, possiamo identificare ed esplorare numerose variazioni genetiche che potrebbero avere un impatto sui tratti umani e sulle malattie in un modo che prima non eravamo in grado di fare”, ha affermato il co-primo autore. Dylan Taylor, genetista della Johns Hopkins e candidato al dottorato.
La sequenza di DNA che comprende i cromosomi codifica i geni e i circuiti genetici che guidano lo sviluppo e la funzione di tutte le cellule negli organismi viventi. Il cromosoma Y è stato particolarmente difficile da decodificare a causa dei suoi modelli molecolari ripetitivi, ma la nuova tecnologia di sequenziamento e gli algoritmi bioinformatici hanno permesso al team di risolvere queste sequenze di DNA.
Il team ha rivelato le strutture delle famiglie di geni che regolano lo sperma e ha scoperto altri 41 geni nel cromosoma Y. Hanno inoltre svelato le strutture dei geni che si ritiene svolgano un ruolo significativo nella crescita e nel funzionamento del sistema riproduttivo maschile.
“Abbiamo completato lo schema elettrico di tutti questi interruttori genetici che vengono attivati tramite il cromosoma Y, molti dei quali sono fondamentali per il contributo genetico allo sviluppo maschile”, ha affermato l’autore Michael Schatz, professore emerito di Bloomberg in informatica, biologia e oncologia. al Johns Hopkins.
“Siamo a un punto in cui gli scienziati possono iniziare a utilizzare questa mappa. Prima eravamo ciechi rispetto alle diverse parti del genoma e alle diverse mutazioni, ma ora che possiamo vedere l’ intero genoma , speriamo di poter aggiungere nuove conoscenze alla genetica di un molte malattie diverse.”
Il cromosoma Y, insieme al cromosoma X, è spesso discusso per il suo ruolo nello sviluppo sessuale. Sebbene questi cromosomi svolgano un ruolo centrale, i fattori coinvolti nello sviluppo sessuale umano sono sparsi nel genoma e sono molto complessi, dando origine a una serie di caratteristiche sessuali umane riscontrabili tra individui maschi, femmine e intersessuali. Queste categorie non equivalgono al genere, che è una categoria sociale. Inoltre, lavori recenti dimostrano che i geni sul cromosoma Y contribuiscono ad altri aspetti della biologia umana, come il rischio e la gravità del cancro.
La ricerca è stata condotta dal National Human Genome Research Institute, parte del consorzio Telomere-to-Telomere che nel 2022 ha svelato la sequenza completa di un genoma umano: una rivelazione in attesa di decenni che dovrebbe aprire nuove linee di studi molecolari e genetici. esplorazione.
Tuttavia quel lavoro è stato svolto con due cromosomi X. Ora, utilizzando un donatore con sia un cromosoma X che uno Y, il consorzio ha costruito un progetto completo del cromosoma Y e di ogni elemento del suo DNA.
Le nuove scoperte gettano le basi per assemblaggi di genomi di alta qualità che prima non esistevano, compresi genomi personalizzati.
“Il genoma è una cosa molto personale, contiene le istruzioni di base per gli elementi costitutivi del nostro sviluppo e ciò che ci rende umani”, ha affermato il coautore Rajiv McCoy, assistente professore di biologia della Johns Hopkins. “Sapevamo di avere un quadro incompleto fino ad ora, ma ora possiamo vedere l’intero genoma da un capo all’altro per la prima volta.”
Il gruppo della Johns Hopkins ha confrontato la nuova sequenza del cromosoma Y con i dati genetici di migliaia di persone in tutto il mondo. La loro analisi ha individuato errori nel precedente genoma di riferimento e ha mostrato come la nuova sequenza del cromosoma Y migliorerà gli studi futuri sul DNA umano.
Stanno integrando le nuove conoscenze negli studi sui primati sia per scavare più a fondo nell’evoluzione del cromosoma Y sia per analizzare geni clinicamente rilevanti che potrebbero influenzare la medicina personalizzata per il cancro del pancreas e altre malattie.
Si sta gettando nuova luce su un ruolo poco noto dei geni del cromosoma Y, specifici dei maschi, che potrebbe spiegare perché gli uomini soffrono in modo diverso rispetto alle donne di varie malattie, incluso il COVID-19.
I risultati sono stati pubblicati questo mese su Scientific Reports dal professore dell’Università di Montréal Christian Deschepper, direttore dell’unità di ricerca di biologia cardiovascolare sperimentale del Montreal Clinical Research Institute.
“La nostra scoperta fornisce una migliore comprensione di come i geni maschili sul cromosoma Y consentono alle cellule maschili di funzionare in modo diverso dalle cellule femminili “, ha affermato Deschepper, autore principale dello studio, che è anche professore associato alla McGill University.
“In futuro, questi risultati potrebbero aiutare a far luce sul motivo per cui alcune malattie si manifestano in modo diverso negli uomini e nelle donne”.
Gli esseri umani hanno ciascuno 23 paia di cromosomi , inclusa una coppia di cromosomi sessuali. Mentre le femmine portano due cromosomi sessuali X, i maschi portano un cromosoma X e uno Y. Questo cromosoma maschile trasporta geni che mancano alle femmine. Sebbene questi geni maschili siano espressi in tutte le cellule del corpo, il loro unico ruolo finora confermato è stato essenzialmente limitato alle funzioni degli organi sessuali.
Nel suo studio, Deschepper ha eseguito una manipolazione genetica che ha inattivato due geni maschili sul cromosoma Y, alterando diverse vie di segnalazione che svolgono un ruolo importante in alcune funzioni delle cellule degli organi non sessuali. Ad esempio, sotto stress, alcuni dei meccanismi interessati potrebbero influenzare il modo in cui le cellule del cuore umano si difendono da aggressioni come l’ischemia (ridotto apporto di sangue ) o lo stress meccanico.
Inoltre, lo studio ha dimostrato che questi geni maschili svolgevano le loro funzioni regolatrici in un modo insolito rispetto ai meccanismi generalmente utilizzati dalla maggior parte degli altri geni sui cromosomi non sessuali. Pertanto, invece di attivare specificamente alcuni geni mediante un’azione diretta a livello del genoma, il cromosoma Y sembra influenzare le funzioni cellulari agendo sulla produzione di proteine.
La scoperta di queste differenze di funzione potrebbe spiegare in parte perché le funzioni dei geni del cromosoma Y maschile sono state finora poco comprese, ha affermato Deschepper.
I maschi differiscono dalle femmine nella manifestazione, nella gravità e nelle conseguenze della maggior parte delle malattie. Un esempio recente di questa dualità è il Covid-19, che ha un tasso di mortalità due volte più alto negli uomini che nelle donne.
Gli scienziati dell’UCLA hanno scoperto uno dei motivi per cui le malattie autoimmuni sono più diffuse nelle donne che negli uomini. Mentre i maschi ereditano il cromosoma X della madre e il cromosoma Y del padre, le femmine ereditano i cromosomi X da entrambi i genitori. Una nuova ricerca, che mostra differenze nel modo in cui ciascuno di questi cromosomi X è regolato, suggerisce che il cromosoma X che le femmine ricevono dal padre può aiutare a spiegare il loro sistema immunitario più attivo.
“È noto da molti anni che le donne sono più suscettibili alle malattie autoimmuni rispetto agli uomini”, ha affermato l’autrice principale dello studio, la dott.ssa Rhonda Voskuhl, professoressa di neurologia dell’UCLA e direttrice del Programma sulla sclerosi multipla dell’UCLA che detiene anche il Jack H. Skirball. Cattedra di ricerca sulla sclerosi multipla. “Capire perché può aiutarci a sviluppare nuovi farmaci per curare queste malattie autoimmuni”.
Le malattie autoimmuni, come la sclerosi multipla e l’artrite reumatoide, sono condizioni che influenzano la capacità del corpo di combattere virus, batteri e infezioni. Il problema fa sì che le cellule immunitarie di una persona attacchino invece il corpo.
Le donne generalmente hanno risposte immunitarie più forti rispetto agli uomini, con risposte più robuste ad alcune vaccinazioni e infezioni. Tuttavia, questo sistema immunitario potenziato rende anche le donne tre volte più propense degli uomini a sviluppare la sclerosi multipla, nove volte più probabilità di sviluppare il lupus e più inclini a una serie di altre malattie autoimmuni, ha affermato Voskuhl. L’effetto degli ormoni sessuali – testosterone ed estrogeni – su queste differenze è stato ben studiato, ma il ruolo dei cromosomi sessuali è stato meno chiaro.
Nel nuovo lavoro, pubblicato su Proceedings of the National Academy of Sciences , Voskuhl e i suoi colleghi si sono concentrati sulle differenze tra i cromosomi X ereditati da ciascun genitore. Per prima cosa hanno analizzato i livelli di espressione dei geni nei topi con il set cromosomico maschile (XY) e femminile (XX). Hanno identificato una manciata di geni legati al sistema immunitario sul cromosoma X che sono espressi meno – producendo meno molecole corrispondenti – nelle cellule immunitarie dei topi femmine.
Per studiare ulteriormente queste differenze, il team di Voskuhl ha poi confrontato topi che avevano un solo cromosoma X: un cromosoma X materno o paterno. Hanno determinato i livelli di metilazione – l’aggiunta di gruppi chimici metilici al DNA – nei cromosomi X. È noto che la metilazione riduce o blocca l’espressione dei geni. E anche se i gruppi metilici non fanno parte della sequenza stessa del DNA, i modelli di metilazione possono essere trasmessi da genitore a figlio.
I ricercatori hanno scoperto che c’era più metilazione sui cromosomi X paterni che su quelli materni. Infine, hanno confermato che diversi geni sul cromosoma X erano espressi meno quando il cromosoma X era di origine paterna rispetto a quello materno.
“Ciò di cui stiamo parlando qui non sono mutazioni che influenzano le sequenze genetiche, ma piuttosto segnali che influenzano il modo in cui la stessa sequenza di geni viene espressa in modo differenziale nelle femmine rispetto ai maschi. Queste differenze verrebbero perse negli studi genetici tradizionali”, ha detto Voskuhl.
I risultati suggeriscono che i cromosomi X confezionati nello sperma e trasmessi da padre in figlia possono avere livelli di metilazione più elevati rispetto ai cromosomi X trasmessi negli ovuli da una madre alla sua prole. Questa metilazione smorza l’espressione di alcuni geni del sistema immunitario nelle femmine, rendendo la loro attività immunitaria diversa da quella dei maschi.
“Se riuscissi a trovare regolatori della metilazione che mirino a queste differenze, potresti essere in grado di ridurre le risposte immunitarie delle donne per curare le malattie autoimmuni “, ha detto Voskuhl. “Andando avanti, quando si considererà il sesso come una variabile biologica nelle malattie, ciò potrà portare a nuove strategie di trattamento.”
È necessario ulteriore lavoro per determinare se lo stesso si osserva negli esseri umani come nei topi e se le differenze di metilazione portano a differenze misurabili nel rischio di malattie autoimmuni. Voskuhl ha affermato che la nuova ricerca è un passo importante verso una migliore comprensione delle differenze sessuali nelle malattie , un obiettivo di cui il National Institutes of Health ha sottolineato l’importanza nel 2016 quando ha imposto ai ricercatori di “considerare il sesso come una variabile biologica” nelle loro domande di sovvenzione.
La malattia di Parkinson, una malattia neurodegenerativa debilitante comune negli anziani, è due volte più diffusa negli uomini che nelle donne.
Un ulteriore studio pubblicato questo mese suggerisce che il gene sessuale (SRY sul cromosoma Y specifico per il maschio) svolge un ruolo nella perdita di neuroni che producono dopamina che è alla base di questa malattia.
Oltre a fornire un esempio spettacolare di come i geni agiscono in modo diverso nel cervello maschile e in quello femminile, questa scoperta potrebbe portare a una nuova opzione terapeutica per gli uomini affetti dal morbo di Parkinson.
Molte malattie sono più comuni in un sesso rispetto all’altro. Ad esempio, la sclerosi multipla e altri disturbi immunitari sono più comuni nelle donne rispetto agli uomini. Il morbo di Parkinson e diverse condizioni di salute mentale come la schizofrenia e l’autismo sono più comuni negli uomini che nelle donne.
Anche i trattamenti possono essere diversamente efficaci negli uomini e nelle donne a causa delle differenze nell’espressione di geni importanti per il metabolismo dei farmaci.
Le basi di queste differenze sessuali sono spesso poco chiare. È una differenza ormonale che rende uomini e donne diversamente suscettibili alle malattie e diversamente suscettibili alle cure? Ad esempio, la differenza sessuale nella malattia di Parkinson era precedentemente attribuita esclusivamente all’effetto protettivo dell’ormone estrogeno nel cervello femminile.
Ma oltre alle differenze ormonali, ora abbiamo motivo di credere che i geni sui cromosomi sessuali possano influenzare direttamente il cervello.
La malattia di Parkinson è un problema crescente, soprattutto con l’invecchiamento della popolazione. Quasi un australiano su 300 convive con il morbo di Parkinson. Di solito appare in età avanzata come difficoltà nell’iniziare e nel mantenere i movimenti volontari e può essere accompagnato da un forte tremore.
La malattia di Parkinson è causata da una perdita di neuroni responsabili della produzione di dopamina, un ormone e neurotrasmettitore che invia messaggi ad altre cellule nervose. I sintomi compaiono quando il 70% di queste cellule sintetizzatrici della dopamina sono esaurite. Non capiamo come questi neuroni vengano perduti, ma prevediamo che l’effetto della perdita sulla funzione motoria sia dovuto alla ridotta produzione di dopamina.
La malattia di Parkinson è progressiva e incurabile, ma i sintomi possono essere migliorati e ritardati da farmaci che aumentano la dopamina o la sostituiscono.
Negli esseri umani e in altri mammiferi, le femmine hanno due cromosomi X (XX) e i maschi un singolo cromosoma X e un cromosoma Y specifico per il maschio (XY). SRY è il gene principale sul cromosoma Y che determina il sesso
maschile del bambino nell’embrione.
Ma la ricerca ha scoperto che SRY sembra essere attivo anche in altre parti del corpo. Nei topi e nei ratti, SRY è attivo nel cervello e negli esseri umani è espresso in diversi tessuti e organi , compreso il cervello.
È stato scoperto che SRY è espresso a livelli anormalmente elevati nel cervello di topi e ratti mutati per presentare sintomi della malattia di Parkinson e in animali in cui la malattia è stata indotta da un trattamento chimico.
Un lavoro precedente aveva dimostrato che l’iperattività del gene SRY distrugge i neuroni che sintetizzano la dopamina. Non siamo del tutto sicuri di come ciò avvenga, ma dato il legame tra la produzione di dopamina e la malattia di Parkinson, potrebbe in parte spiegare perché la malattia di Parkinson colpisce più comunemente i maschi rispetto alle femmine.
Questo nuovo studio mostra ora che l’interferenza con l’espressione di SRY nel cervello dei roditori affetti dalla malattia di Parkinson migliora la gravità dei sintomi.
Vince Harley e Joohyung Lee dell’Hudson Institute di Melbourne hanno scoperto che l’annullamento dell’azione del SRY ha prevenuto o mitigato la ridotta mobilità degli animali maschi affetti dal morbo di Parkinson.
Quindi, sopprimere l’attività di SRY nei neuroni dei pazienti con malattia di Parkinson potrebbe migliorarne i sintomi .
Questo tipo di cura potrebbe essere lontana molti anni, ma avrebbe un enorme impatto sulla qualità della vita di migliaia di uomini in Australia che vivono con la malattia di Parkinson.
Il cervello maschile e quello femminile sono davvero diversi a ogni livello; molecolare, cellulare e comportamentale. Per 60 anni questo è stato attribuito agli ormoni sessuali. Ma stiamo cominciando a scoprire che anche i geni possono avere effetti diretti.
Una recente analisi dell’attività della maggior parte degli oltre 20.000 geni presenti nel corpo di centinaia di uomini e donne ha dimostrato che più di un terzo erano espressi in modo molto più intenso in un sesso rispetto all’altro. Questo pregiudizio sessuale non era limitato agli organi sessuali, ma era evidente in molti altri siti, compreso il cervello.
L’effetto di SRY nel cervello è una forte dimostrazione che il cervello maschile e quello femminile sono geneticamente diversi in termini di salute e malattia, e ci ricorda che dobbiamo tenere conto delle differenze sessuali nella diagnosi e nel trattamento delle malattie negli uomini e nelle donne.
