Ricercatori dell’Università di Toronto, Canada, e dell’Università di Kyushu, in Giappone, hanno scoperto che l’aumento della formazione di neuroni e il successivo ricablaggio dei circuiti neurali nell’ippocampo attraverso l’esercizio o la manipolazione genetica aiuta i topi a dimenticare ricordi traumatici o associati alla droga. I risultati , potrebbero offrire un nuovo approccio al trattamento di condizioni di salute mentale come il disturbo da stress post-traumatico (PTSD) o la dipendenza dalla droga.
Lo studio è stato pubblicato su Molecular Psychiatry.
L’impatto dell’attività fisica sulla crescita dei neuroni
Il disturbo da stress post-traumatico è una condizione di salute mentale che può essere innescata dall’esperienza o dalla visione di un evento traumatico, come un disastro naturale, un incidente grave o un attacco.
In tutto il mondo, circa il 3,9% della popolazione generale soffre di disturbo da stress post-traumatico, con sintomi tra cui vividi flashback e comportamenti di evitamento, come stare lontano da luoghi o allontanare persone che ricordano loro l’evento traumatico.
Attualmente, il disturbo da stress post-traumatico viene spesso trattato attraverso terapie o farmaci come gli antidepressivi, ma poiché molte persone non rispondono in modo efficace, i ricercatori sono ancora alla ricerca di trattamenti diversi.
In questo studio sui topi, la professoressa assistente Risako Fujikawa della Facoltà di scienze farmaceutiche dell’Università di Kyushu, il suo ex supervisore, il professor Paul Frankland dell’Università di Toronto, e i membri del loro team, tra cui Adam Ramsaran, si sono concentrati su come la neurogenesi, il processo di formazione di nuovi neuroni, l’ippocampo influisce sulla capacità di dimenticare i ricordi della paura.
L’ippocampo, una regione del cervello importante per la formazione di ricordi legati a luoghi e contesti specifici, produce quotidianamente nuovi neuroni in un’area chiamata giro dentato.
“La neurogenesi è importante per formare nuovi ricordi ma anche per dimenticare i ricordi. Pensiamo che ciò accada perché quando nuovi neuroni si integrano nei circuiti neurali, si creano nuove connessioni e le connessioni più vecchie vengono perse, interrompendo la capacità di ricordare i ricordi”, spiega Fujikawa.
“Volevamo vedere se questo processo potesse aiutare i topi a dimenticare anche i ricordi più forti e traumatici.”
I ricercatori hanno somministrato ai topi due forti shock in contesti diversi. In primo luogo, i topi sono rimasti scioccati dopo aver lasciato una scatola bianca ben illuminata ed essere entrati in uno scompartimento buio, profumato di etanolo. Dopo il secondo shock in un altro ambiente distinto, i topi hanno mostrato comportamenti simili al disturbo da stress post-traumatico.
Più di un mese dopo, i topi erano ancora timorosi ed esitanti ad entrare nello scomparto buio originale, indicando che non potevano dimenticare il ricordo traumatico. Questa paura si estendeva ad altri compartimenti oscuri, mostrando una paura generalizzata. Inoltre, i topi esploravano meno gli spazi aperti ed evitavano il centro, suggerendo ansia.
I ricercatori hanno poi esplorato se questi comportamenti simili al disturbo da stress post-traumatico potessero essere alleviati attraverso l’esercizio , i cui studi hanno dimostrato un potenziamento della neurogenesi. I topi sottoposti a doppia scarica sono stati divisi in due gruppi e a un gruppo è stata fornita una ruota da corsa.
Quattro settimane dopo, questi topi hanno mostrato un numero maggiore di neuroni neoformati nei loro ippocampi e, cosa importante, i comportamenti simili al disturbo da stress post-traumatico erano meno gravi, rispetto ai topi sottoposti a doppia shock senza accesso alla ruota.
Inoltre, quando i topi erano liberi di fare esercizio prima del secondo shock, si è anche impedito lo sviluppo di alcuni comportamenti simili al disturbo da stress post-traumatico.
Tuttavia, poiché l’esercizio ha un impatto sul cervello e sul corpo in molti modi diversi, non era chiaro se l’effetto dell’esercizio fosse dovuto al ricablaggio del circuito dell’ippocampo da parte della neurogenesi o ad altri fattori. I ricercatori hanno quindi utilizzato due diversi approcci genetici per valutare esclusivamente l’impatto dell’integrazione dei neuroni neonati nell’ippocampo.
In primo luogo, i ricercatori hanno utilizzato una tecnica chiamata optogenetica, in cui hanno aggiunto proteine sensibili alla luce ai neuroni appena formati nel giro dentato, consentendo ai neuroni di essere attivati dalla luce.
Quando proiettavano la luce blu su queste cellule, i nuovi neuroni maturavano più velocemente. Dopo 14 giorni, i neuroni erano cresciuti più a lungo, avevano più rami e si integravano più rapidamente nei circuiti neurali dell’ippocampo.
Nel secondo approccio, il gruppo di ricerca ha utilizzato l’ingegneria genetica per rimuovere una proteina nei neuroni appena formati che rallenta la crescita dei neuroni. Ciò ha comportato anche una crescita più rapida dei neuroni e una maggiore incorporazione nei circuiti neurali.
Entrambi questi approcci genetici hanno ridotto i sintomi simili al disturbo da stress post-traumatico nei topi dopo il doppio shock e hanno ridotto il tempo impiegato dai topi per dimenticare il ricordo della paura. Tuttavia, i ricercatori hanno scoperto che l’effetto era più debole di quello osservato con l’esercizio fisico e non riduceva il livello di ansia dei topi.
“Potrebbe darsi che la neurogenesi e il rimodellamento dei circuiti dell’ippocampo interrompano la memoria della paura, ma abbiano meno effetti sull’umore o sulle emozioni”, suggerisce Fujikawa. “L’esercizio fisico ha anche effetti fisiologici più ampi, che possono contribuire ai risultati più forti osservati.”
Infine, il gruppo di ricerca ha esplorato se l’aumento della neurogenesi e il rimodellamento dell’ippocampo potrebbero aiutare anche in altri disturbi mentali in cui la memoria gioca un ruolo importante, come i disturbi da uso di sostanze .
Per le persone che combattono contro la dipendenza dalla droga, la ricaduta si verifica spesso quando ricordi, come trovarsi in un ambiente simile a quello in cui è stata utilizzata la droga, innescano forti voglie.
I ricercatori hanno messo i topi in una gabbia con due stanze. In una stanza, ai topi è stata somministrata una soluzione salina e nell’altra stanza è stata somministrata cocaina.
Successivamente, quando veniva loro concesso libero accesso ad entrambe le stanze, i topi trascorrevano più tempo nella stanza in cui avevano ricevuto la cocaina.
Quando i ricercatori hanno usato esercizi e metodi genetici per stimolare la neurogenesi e il rimodellamento dell’ippocampo, hanno scoperto che i topi smettevano di mostrare una preferenza per la stanza in cui avevano preso la cocaina, suggerendo che i topi avevano dimenticato il legame tra la stanza e la droga.
Per la ricerca futura, Risako sta pianificando di trovare un farmaco in grado di potenziare la neurogenesi o il rimodellamento dell’ippocampo, nella speranza che possa essere testato come potenziale trattamento per il disturbo da stress post-traumatico e la dipendenza dai farmaci. Tuttavia, ha anche sottolineato l’importanza dell’esercizio fisico.
“Nei nostri esperimenti, l’esercizio ha avuto l’impatto più potente sulla riduzione dei sintomi del disturbo da stress post-traumatico e della dipendenza da farmaci nei topi, e anche studi clinici sugli esseri umani dimostrano che è efficace”, afferma Risako. “Penso che questo sia il punto più importante.”
Aumentare la formazione dei neuroni ripristina la memoria nei topi con malattia di Alzheimer
I ricercatori dell’Università dell’Illinois a Chicago hanno scoperto che l’aumento della produzione di nuovi neuroni nei topi affetti dal morbo di Alzheimer (AD) risolve i difetti di memoria degli animali. Lo studio mostra che nuovi neuroni possono incorporarsi nei circuiti neurali che immagazzinano i ricordi e ripristinano la loro normale funzione, suggerendo che aumentare la produzione di neuroni potrebbe essere una strategia praticabile per curare i pazienti con AD.
Nuovi neuroni vengono prodotti da cellule staminali neurali attraverso un processo noto come neurogenesi. Precedenti studi hanno dimostrato che la neurogenesi è compromessa sia nei pazienti con AD che nei topi di laboratorio portatori di mutazioni genetiche legate all’AD, in particolare in una regione del cervello chiamata ippocampo che è cruciale per l’acquisizione e il recupero della memoria.
“Tuttavia, il ruolo dei neuroni neoformati nella formazione della memoria e se i difetti nella neurogenesi contribuiscano ai disturbi cognitivi associati all’AD non è chiaro”, afferma il professor Orly Lazarov del Dipartimento di Anatomia e Biologia Cellulare dell’Università dell’Illinois, Chicago College. di Medicina.
Nel nuovo studio, Lazarov e colleghi hanno potenziato la neurogenesi nei topi AD migliorando geneticamente la sopravvivenza delle cellule staminali neuronali. I ricercatori hanno eliminato Bax, un gene che svolge un ruolo importante nella morte delle cellule staminali neuronali, portando infine alla maturazione di nuovi neuroni .
L’aumento della produzione di nuovi neuroni in questo modo ha ripristinato le prestazioni degli animali in due diversi test che misuravano il riconoscimento spaziale e la memoria contestuale.
Etichettando con fluorescenza i neuroni attivati durante l’acquisizione e il recupero della memoria, i ricercatori hanno determinato che, nel cervello di topi sani, i circuiti neurali coinvolti nella memorizzazione dei ricordi includono molti neuroni appena formati accanto a neuroni più vecchi e maturi.
Questi circuiti di immagazzinamento della memoria contengono meno nuovi neuroni nei topi AD, ma l’integrazione dei neuroni appena formati è stata ripristinata quando la neurogenesi è stata aumentata.
Ulteriori analisi dei neuroni che formano i circuiti di immagazzinamento della memoria hanno rivelato che il potenziamento della neurogenesi aumenta anche il numero di spine dendritiche, che sono strutture nelle sinapsi note per essere critiche per la formazione della memoria, e ripristina un modello normale di espressione genica neuronale.
Lazarov e colleghi hanno confermato l’importanza dei neuroni appena formati per la formazione della memoria inattivandoli specificamente nel cervello dei topi AD. Ciò ha invertito i benefici derivanti dal potenziamento della neurogenesi, impedendo qualsiasi miglioramento nella memoria degli animali.
“Il nostro studio è il primo a dimostrare che i disturbi della neurogenesi dell’ippocampo svolgono un ruolo nei deficit di memoria associati all’AD, diminuendo la disponibilità di neuroni immaturi per la formazione della memoria”, afferma Lazarov. “Presi insieme, i nostri risultati suggeriscono che l’aumento della neurogenesi può avere un valore terapeutico nei pazienti con AD.”
Nuovi neuroni archiviano vecchi ricordi
Secondo una ricerca sui ratti maschi pubblicata su JNeurosci , la capacità di ottenere nuovi ricordi in età adulta può dipendere dalla neurogenesi, la generazione di nuovi neuroni nell’ippocampo, per eliminare vecchi ricordi che sono stati archiviati in modo sicuro nella corteccia.
Precedenti ricerche suggeriscono che l’ippocampo ha una capacità limitata di acquisire e immagazzinare nuovi ricordi. Non è noto come il cervello compensi questa limitazione per facilitare l’apprendimento nel corso della vita.
Kaoru Inokuchi e colleghi dimostrano che la riduzione della neurogenesi nei ratti compromette il recupero della capacità di apprendimento, mentre la promozione della neurogenesi attraverso l’attività fisica su una ruota da corsa aumenta la capacità dell’ippocampo. Questa scoperta implica che la neurogenesi, che può essere ridotta dallo stress e dall’invecchiamento, è alla base della capacità del cervello di creare nuovi ricordi .
Lo studio potrebbe anche spiegare perché l’esercizio fisico è particolarmente importante per i pazienti con disturbi della memoria come il morbo di Alzheimer e per le persone sane per aiutare a mantenere la memoria mentre invecchiano.
Per creare ricordi, i nuovi neuroni devono cancellare quelli più vecchi
La memoria a breve termine può dipendere in modo sorprendente dalla capacità dei neuroni appena formati di cancellare le connessioni più vecchie. Questa è la conclusione di un rapporto pubblicato nel numero del 13 novembre della rivista Cell che fornisce alcune delle prime prove su topi e ratti che i nuovi neuroni germogliati nell’ippocampo causano il decadimento dei ricordi di paura a breve termine in quella regione del cervello, senza un effetto generale. perdita di memoria.
I ricercatori guidati da Kaoru Inokuchi dell’Università di Toyama in Giappone affermano che la scoperta mostra un ruolo più importante di quanto molti si sarebbero aspettati per la cancellazione dei ricordi. Propongono che la nascita di nuovi neuroni promuova la graduale perdita di tracce di memoria dall’ippocampo poiché tali ricordi vengono trasferiti altrove nel cervello per l’archiviazione permanente .
Sebbene abbiano esaminato questo processo solo nel contesto della memoria della paura, Inokuchi dice di “pensare che tutti i ricordi inizialmente immagazzinati nell’ippocampo siano influenzati da questo processo”.
In effetti, i nuovi risultati suggeriscono che il fallimento della neurogenesi porterà a problemi perché la memoria a breve termine del cervello è letteralmente piena.
Nelle parole di Inokuchi, potremmo forse incontrare difficoltà nell’acquisire nuove informazioni perché la capacità di immagazzinamento dell’ippocampo è “occupata da vecchi ricordi non cancellati”.
Naturalmente, ha aggiunto Inokuchi, “la nostra scoperta non nega necessariamente l’importante ruolo della neurogenesi nell’acquisizione della memoria”. La neurogenesi dell’ippocampo potrebbe avere un duplice ruolo, dice, sia nel cancellare vecchi ricordi sia nell’acquisirne di nuovi.
Studi precedenti avevano dimostrato un ruolo cruciale per l’ippocampo nella memorizzazione di nuovi fatti. Anche studi condotti su persone con memoria alterata e normale e su animali hanno dimostrato che il richiamo delle informazioni dipende inizialmente dall’ippocampo. Questa dipendenza decade progressivamente nel tempo man mano che i ricordi vengono trasferiti ad altre regioni, come la neocorteccia .
Gli scienziati hanno anche osservato un decadimento simile nella forza delle connessioni tra i neuroni dell’ippocampo, un fenomeno noto come potenziamento a lungo termine (LTP) che è considerato la base cellulare per l’apprendimento e la memoria.
Gli scienziati sapevano anche che nuovi neuroni continuano a formarsi negli ippocampi degli adulti, anche in età avanzata. Ma non era del tutto chiaro cosa facessero effettivamente quelle cellule cerebrali appena nate. Il team di Inokuchi sospettava che l’integrazione di nuovi neuroni fosse necessaria per mantenere le connessioni neurali, ma si resero conto che le cose potevano andare anche nella direzione opposta.
L’incorporazione di nuovi neuroni in circuiti neurali preesistenti potrebbe anche disturbare la struttura delle informazioni preesistenti, e in effetti questo è ciò che mostrano ora le loro nuove scoperte.
I ricercatori hanno scoperto che l’irradiazione del cervello dei ratti, che riduce drasticamente la formazione di nuovi neuroni, mantiene la forza delle connessioni neurali nell’ippocampo.
Allo stesso modo, studi su topi in cui la neurogenesi dell’ippocampo era soppressa con mezzi fisici o genetici hanno mostrato una dipendenza prolungata dei ricordi di paura da quella regione del cervello.
D’altra parte, l’esercizio volontario, che provoca un aumento della nascita di nuovi neuroni, ha accelerato il tasso di decadimento della dipendenza dall’ippocampo della memoria, senza alcuna perdita di memoria.
“Una maggiore neurogenesi causata dall’esercizio fisico può accelerare il decadimento della memoria dall’ippocampo e allo stesso tempo può facilitare il trasferimento della memoria alla neocorteccia”, ha detto Inokuchi. “La capacità dell’ippocampo di immagazzinare memoria è limitata, ma in questo modo l’esercizio potrebbe aumentare la capacità [complessiva del cervello].”
Lo studio pone le basi per un ulteriore esame delle connessioni tra neurogenesi e capacità di apprendimento, dicono i ricercatori. Si prevede inoltre di esaminare come il graduale decadimento della dipendenza della memoria dall’ippocampo sia correlato alla trasformazione della memoria nel tempo da una forma dettagliata e ricca di contesto a una più generica.
