Il dottor Alfonso Sabater ha tirato fuori due foto degli occhi di Antonio Vento Carvajal: una mostrava cicatrici torbide che coprivano entrambi i bulbi oculari; l’altra, scattata dopo mesi di terapia genica somministrata tramite collirio, non ha rivelato cicatrici su entrambi gli occhi.
Collirio per la terapia genica: il percorso del paziente
Antonio, che è stato legalmente cieco per gran parte dei suoi 14 anni, può vedere di nuovo.
L’adolescente è nato con l’epidermolisi bollosa distrofica, una rara condizione genetica che provoca vesciche su tutto il corpo e negli occhi. Ma la sua pelle è migliorata quando ha partecipato a una sperimentazione clinica per testare la prima terapia genica topica al mondo. Questo ha dato a Sabater un’idea: e se potesse essere adattato per gli occhi di Antonio?
Questa intuizione non solo ha aiutato Antonio, ma ha anche aperto la porta a terapie simili che potrebbero potenzialmente curare milioni di persone con altre malattie degli occhi, comprese quelle comuni.
La mamma di Antonio, Yunielkys “Yuni” Carvajal, ha pianto pensando a quello che Sabater ha fatto per suo figlio.
“È stato presente in tutto”, ha detto in spagnolo durante una visita al Bascom Palmer Eye Institute dell’Università di Miami Health System. “Non è solo un bravo dottore, ma anche un ottimo essere umano e ci ha dato speranza. Non si è mai arreso”.
La famiglia è arrivata negli Stati Uniti da Cuba nel 2012 con un visto speciale che ha permesso ad Antonio di farsi curare per la sua condizione, che colpisce circa 3.000 persone in tutto il mondo. Ha subito interventi chirurgici per rimuovere il tessuto cicatriziale dagli occhi, ma è ricresciuto. La vista di Antonio continuava a peggiorare, fino a peggiorare così tanto che non si sentiva sicuro a camminare.
Sabater allora non ha avuto risposte e ha cercato di rassicurare il ragazzo: “Troverò una soluzione. Ho solo bisogno di un po’ di tempo. Ci sto lavorando”.
“‘Sì, so che lo farai'”, ha ricordato Sabater Antonio dicendo. “Questo mi ha dato l’energia per continuare.”
A un certo punto, Carvajal ha raccontato a Sabater del gel sperimentale per la terapia genica per le lesioni cutanee di Antonio. Ha contattato il produttore di farmaci Krystal Biotech per vedere se poteva essere riformulato per gli occhi del ragazzo.
Suma Krishnan, co-fondatore e presidente della ricerca e sviluppo per la società con sede a Pittsburgh, ha affermato che l’idea aveva senso e “non ha fatto male provarla”.
La condizione di Antonio è causata da mutazioni in un gene che aiuta a produrre una proteina chiamata collagene 7, che tiene insieme sia la pelle che le cornee. Il trattamento, chiamato Vyjuvek, utilizza un virus herpes simplex inattivato per fornire copie funzionanti di quel gene. I colliri usano lo stesso liquido della versione per la pelle, solo senza il gel aggiunto.
Dopo due anni, che includevano il test del farmaco sui topi, il team ha ottenuto l’approvazione per “uso compassionevole” dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti e il permesso dai comitati di revisione dell’università e dell’ospedale. Lo scorso agosto Antonio è stato operato all’occhio destro, dopodiché Sabater ha iniziato a curarlo con il collirio.
Krishnan ha detto che erano cauti, controllando spesso che fosse sicuro.
L’occhio di Antonio si è ripreso dall’intervento, le cicatrici non sono tornate e c’è stato un miglioramento significativo ogni mese, ha detto Sabater. I medici hanno recentemente misurato la visione nell’occhio destro di Antoni a un quasi perfetto 20/25.
Quest’anno, Sabater ha iniziato a trattare l’occhio sinistro di Antonio, che aveva ancora più tessuto cicatriziale. Anche quello sta migliorando costantemente, misurando vicino a 20/50, che Sabater ha detto “è una visione abbastanza buona”.
Antonio viene all’istituto oculistico per i controlli quasi settimanalmente e riceve le gocce una volta al mese. Durante le visite, Antonio deve indossare indumenti protettivi che coprano braccia, mani, gambe e piedi. Come altri bambini con questa condizione, che a volte vengono chiamati “bambini farfalla”, la sua pelle è così fragile che anche un tocco può ferirlo.
Antonio utilizza ancora il gel per la pelle, che è stato approvato dalla FDA a maggio e può essere utilizzato anche off-label sugli occhi. Non modifica il DNA, quindi non è un trattamento una tantum come molte terapie geniche.
Sabater, direttore del Corneal Innovation Lab presso l’istituto oculistico, ha affermato che i colliri per la terapia genica potrebbero essere potenzialmente utilizzati per altre malattie modificando il gene trasmesso dal virus. Ad esempio, un gene diverso potrebbe essere utilizzato per trattare la distrofia di Fuchs, che colpisce 18 milioni di persone negli Stati Uniti e rappresenta circa la metà dei trapianti di cornea della nazione.
La prospettiva di trattare più condizioni in questo modo è “entusiasmante”, ha affermato il dott. Aimee Payne, professore di dermatologia presso l’Università della Pennsylvania che non è coinvolto nella ricerca. L’approccio “fornisce una terapia genica che affronta davvero la causa principale della malattia”.
Con la vista ripristinata, Antonio ha goduto di un tipico passatempo adolescenziale che desiderava fare da un po’: giocare ai videogiochi con i suoi amici. E finalmente si sente al sicuro a camminare.
Sabater ha affermato che il viaggio di due anni alla ricerca dell’approvazione del governo e dell’ospedale “ne è valsa la pena. Solo per Antonio, ne è valsa la pena… ma anche perché apre lo spazio per curare altri pazienti in futuro”.
Una terapia genica sperimentale a base di crema potrebbe presto diventare il primo mezzo approvato dal governo degli Stati Uniti per il trattamento di una rara e devastante malattia della pelle che produce “bambini farfalla”.
I pazienti con epidermolisi bollosa distrofica recessiva (EB) sono chiamati bambini farfalla “perché la loro pelle è fragile come le ali di una farfalla”, ha spiegato il ricercatore capo Dr. Peter Marinkovich, direttore della Blistering Disease Clinic di Stanford Medicine.
Un gene ereditato difettoso lascia questi bambini incapaci di produrre una “colla” di collagene che lega lo strato interno della pelle (il derma) allo strato esterno della pelle (l’epidermide), ha detto Marinkovich.
Di conseguenza, piccoli graffi o spinte possono causare vesciche sulla pelle e formare ferite aperte che non guariranno, lasciando il paziente esposto a gravi infezioni, cicatrici e, se vive abbastanza a lungo, un aumentato rischio di cancro della pelle .
“È una malattia incredibilmente devastante e brutale”, ha affermato Michael Hund, CEO di EB Research Partnership. Molti bambini muoiono durante l’infanzia e ” l’aspettativa di vita al massimo è di circa 30 anni”, ha detto.
“È una vita di bende insanguinate e ogni giorno è pieno di dolore”, ha detto Hund. “Tutto è influenzato a causa della malattia. Molte persone dimenticano che la tua pelle è il tuo organo più grande. Quindi, quando la tua pelle non funziona come le persone con una pelle sana, ogni aspetto della tua vita ne risente.”
Ci sono ben 30.000 pazienti EB negli Stati Uniti, e fino ad ora non c’è stato alcun trattamento per il disturbo, ha detto Hund.
Ma una nuova terapia genica prodotta dalla ditta Krystal Biotech di Pittsburgh ha dimostrato negli studi di fase 2 e 3 che può guarire ferite aperte da anni in alcuni bambini farfalla. L’azienda ha dato alla crema il marchio Vyjuvek.
Vyjuvek contiene un virus herpes simplex modificato , che fornisce alle cellule della pelle una copia intatta e sana del gene difettoso che causa il disturbo, COL7A1.
La crema viene applicata direttamente sulla pelle durante i regolari cambi settimanali della benda, hanno detto i ricercatori. È stabile a temperatura ambiente e può essere applicato senza particolari competenze.
Il virus dell’herpes modificato non può replicarsi, ma a causa della naturale capacità del virus di eludere il sistema immunitario , fornisce il mezzo migliore per fornire il gene intatto, ha spiegato Marinkovich.
“Non vuoi che la terapia genica crei una reazione immunitaria o un’infiammazione” nella pelle che è già gravemente danneggiata, ha detto Marinkovich. “Ecco perché abbiamo ottenuto ottimi risultati dal punto di vista della sicurezza, perché i pazienti sono stati in grado di ricevere la terapia più volte senza alcuna perdita di efficacia o eventi avversi correlati all’infiammazione”.
I primi risultati della fase 2 hanno mostrato che Vyjuvek ha guarito le ferite aperte di nove pazienti affetti da EB, secondo il rapporto pubblicato sulla rivista Nature Medicine .
Ciò includeva una grande ferita di 10 anni che copriva la maggior parte del lato del corpo di un paziente che ha sperimentato il 70% di guarigione con la crema, hanno riferito i ricercatori.
Tutte le altre ferite si sono chiuse completamente con il trattamento, compresa una ferita cronica che persisteva da cinque anni in un altro paziente. Quella ferita a lungo termine si è chiusa completamente dopo due cicli di trattamento con crema ed è rimasta chiusa per otto mesi di monitoraggio.
“Quello che facciamo in genere è iniziare ad applicare la crema alle ferite più problematiche su un paziente”, ha detto Marinkovich. “Poi, una volta che quelle sono guarite, passiamo alle altre ferite finché non sono guarite.”
I ricercatori si aspettano che la terapia genica manterrà le ferite curate guarite, ha detto Marinkovich. Nuove ferite potrebbero ancora formarsi in aree non trattate e la crema verrebbe applicata a quelle che si verificano.
“Alla fine arriviamo al punto che la maggior parte delle ferite è guarita e il carico della ferita del paziente è ridotto”, ha detto Marinkovich.
Anche una sperimentazione di fase 3 per Vyjuvek è stata completata e ha avuto successo, secondo Krystal Biotech.
In quello studio, i ricercatori hanno identificato due ferite abbinate su 31 pazienti con EB. Una ferita è stata trattata con Vyjuvek e l’altra con un placebo.
Circa il 67% delle ferite trattate con Vyjuvek ha sperimentato una guarigione completa entro sei mesi, rispetto al 22% delle ferite trattate con placebo, ha affermato Krystal in una dichiarazione dell’azienda .
I risultati della fase 3 sono stati presentati al meeting annuale dell’American Academy of Dermatology lo scorso fine settimana, a Boston. Tale ricerca è considerata preliminare fino alla pubblicazione in una rivista peer-reviewed.
Krystal ha dichiarato di voler presentare una domanda alla Food and Drug Administration statunitense per l’approvazione di Vyjuvek durante la prima metà del 2022.
“Ci aspettiamo che possa benissimo essere approvato il prossimo anno”, ha detto Marinkovich.
EB è una delle 7.000 malattie classificate come rare negli Stati Uniti, ha detto Hund, ma il panorama di questa particolare malattia si è trasformato negli ultimi anni.
Vyjuvek è uno dei quattro trattamenti EB attualmente in sperimentazione clinica di fase 3 , e tre di questi quattro sono terapie geniche , ha detto Hund.”C’è un’incredibile quantità di ottimismo e speranza, ma c’è ancora molto lavoro da fare perché non c’è ancora un trattamento approvato”.
