Una risposta immunitaria eccessivamente robusta a germi solitamente innocui è stata collegata alla colite, un’infiammazione potenzialmente grave del colon che affligge milioni di persone in tutto il mondo. Un nuovo studio condotto da Yale non solo rivela che la presenza di una classe di acidi grassi è il cattivo nascosto che innesca silenziosamente questa infiammazione, ma ha anche scoperto che un altro gruppo di grassi – grassi insaturi come quelli presenti nell’olio d’oliva – può alleviare i sintomi della colite nei topi.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Nature .
I grassi insaturi possono aiutare a controllare gli attacchi dannosi di infiammazione nella colite
“Il modo in cui metabolizziamo i grassi ha un collegamento diretto con la risposta infiammatoria nella colite”, ha affermato Richard Flavell di Yale, Sterling Professor di Immunobiologia e co-autore corrispondente dell’articolo.
La citochina interleuchina-10 (IL-10), parte del sistema immunitario innato, è essenziale per sopprimere le risposte infiammatorie nell’intestino. Infatti, i bambini nati senza IL-10 necessitano di trapianti di midollo osseo che può produrre la citochina per sopravvivere. I topi geneticamente modificati per essere privi di IL-10 sviluppano gravi casi di colite. Tuttavia, nonostante l’importanza dell’IL-10 nel mantenimento della salute intestinale, i meccanismi specifici attraverso i quali l’IL-10 controlla l’infiammazione rimangono poco chiari.
Nel nuovo studio, un team di ricercatori di Yale e UCLA, guidato da Autumn York, ex membro del laboratorio di Flavell, ha scoperto che l’assenza di IL-10 porta a una riorganizzazione degli acidi grassi delle cellule immunitarie . Nello specifico, i ricercatori hanno scoperto che la mancanza di IL-10 aumenta la produzione di un tipo di acido grasso particolarmente dannoso, noto come ceramidi. È stato dimostrato che alti livelli di ceramidi sono più predittivi di malattie cardiache rispetto al colesterolo.
York, ora assistente professore presso l’Università di Washington, si chiedeva cosa sarebbe successo se le ceramidi fossero state eliminate nei topi con sistema immunitario geneticamente modificato per imitare quello umano. Con sorpresa dei ricercatori, i topi senza ceramidi specifiche hanno mostrato una forte riduzione della colite anche in assenza di IL-10. La presenza di tipi specifici di acidi grassi, hanno determinato, regolava la gravità della risposta immunitaria.
“Una volta capito quali acidi grassi fossero importanti, speravamo di utilizzare la nostra conoscenza delle vie metaboliche per trovare un modo per contrastare questi grassi infiammatori attraverso la correzione della dieta”, ha affermato York. In effetti, i sintomi della colite si sono dissipati nei topi privi di IL-10 quando sono stati alimentati con una dieta a base di grassi insaturi come quelli presenti nell’olio d’oliva.
“Le cellule immunitarie si sono evolute per leggere il loro ambiente e usano queste informazioni per dettare la gravità della risposta immunitaria”, ha detto York.
I ricercatori hanno affermato che è possibile che le diete ricche di grassi insaturi possano essere utili nel trattamento della colite. Stanno studiando se classi specifiche simili di acidi grassi potrebbero essere presenti in altre malattie infiammatorie.
Colite: nuovi trattamenti promettenti
L’infiammazione nell’intestino può innescare una sorta di circolo vizioso. La condizione compromette le relazioni sensibili tra cibo, acidi digestivi, microbi e sistema immunitario in modi che possono favorire ulteriore infiammazione e, talvolta, l’eventuale crescita di tumori.
Gli scienziati dell’Università del Wisconsin-Madison hanno identificato un nuovo promettente obiettivo per trattamenti che potrebbero aiutare milioni di persone in tutto il mondo che soffrono di malattie infiammatorie intestinali e di tumori del colon-retto correlati. Il lavoro è stato pubblicato sulla rivista JCI Insight.
Sotto la guida di Ting Fu, professore assistente presso la UW-Madison School of Pharmacy, i ricercatori hanno scoperto una funzione precedentemente sconosciuta di una proteina che è centrale per la salute dell’intestino e implicata nello sviluppo della colite, una forma grave e cronica di IBD. Una condizione debilitante di per sé, la colite è anche collegata ad un aumento del rischio di cancro del colon-retto . I risultati del team suggeriscono che la proteina è un obiettivo promettente per futuri trattamenti per la colite.
La proteina è chiamata recettore farnesoide X o FXR. Aiuta a controllare la produzione di acidi biliari che digeriscono i grassi. Lavorando in tandem, FXR e gli acidi biliari svolgono diversi ruoli critici nel mantenimento di un intestino sano. Insieme, aiutano a bilanciare i batteri intestinali, promuovono un rivestimento intestinale sano e influenzano le cellule immunitarie chiamate macrofagi che pattugliano il sistema digestivo e tengono lontani gli agenti patogeni che si insinuano nel cibo che mangiamo.
“Questo equilibrio può essere compromesso quando FXR non funziona correttamente”, afferma Xingchen Dong, ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Fu e autore principale dello studio.
Dong, Fu e i loro colleghi hanno studiato topi con infiammazione gastrointestinale cronica che portava alla crescita di tumori nel colon. Ciò ha imitato gli effetti del cancro al colon associato alla colite negli esseri umani. Hanno scoperto che FXR non funzionava correttamente in questi topi, alterando i segnali che la proteina invia per gestire gli acidi biliari.
Allo stesso tempo, hanno notato cambiamenti nella chimica degli acidi biliari all’interno dei tratti gastrointestinali degli animali. Questi cambiamenti hanno interessato sia gli acidi biliari dell’ospite, prodotti dai topi stessi, sia gli acidi biliari microbici, che sono il prodotto dei microbi intestinali che metabolizzano gli acidi biliari dell’ospite.
In una cascata di effetti negativi, gli acidi biliari alterati hanno provocato cambiamenti nel comportamento dei macrofagi intestinali, portando ad un grande aumento di alcune proteine chiamate citochine che promuovono l’infiammazione. Questa osservazione ha fornito nuove prove convincenti su come la disfunzione di FXR modifica il comportamento dei macrofagi intestinali, avviando il circolo vizioso dell’infiammazione che può causare colite e infine portare a tumori aggressivi.
Da un punto di vista scientifico, “è emozionante vedere che i macrofagi intestinali hanno la capacità di percepire gli acidi biliari sia dell’ospite che dei microbi e mostrano risposte diverse ai vari acidi biliari, il che porta a cambiamenti nel loro stato o attività”, afferma Fu.
La disfunzione di FXR è implicata in una serie di malattie gastrointestinali e il team di Fu ha studiato se i farmaci esistenti volti ad attivare FXR, chiamati agonisti FXR, potrebbero rivelarsi trattamenti efficaci per la colite e i tumori del colon associati.
I topi trattati con uno dei due agonisti di FXR – fexaramina D o acido obeticolico approvato dalla FDA – hanno visto un netto miglioramento nel funzionamento di FXR, con una serie di altri effetti positivi, tra cui il riequilibrio degli acidi biliari , il miglioramento della funzione dei macrofagi e la riduzione dell’infiammazione intestinale.
Secondo Fu, anche i tumori del colon-retto nei topi trattati erano “profondamente ridotti” sia in numero che in dimensioni. Il tempo medio di sopravvivenza dei topi con cancro associato alla colite era due volte più lungo negli animali trattati con i composti rispetto a quelli che non avevano ricevuto alcun trattamento.
“Questo studio dimostra che FXR svolge un ruolo cruciale nella regolazione del comportamento dei macrofagi nell’intestino”, afferma Fu. “Questo potrebbe essere davvero importante per lo sviluppo di nuovi trattamenti per le malattie infiammatorie intestinali e i tumori associati alla colite”.
Fu intende continuare a esplorare i composti che promuovono la funzione FXR come potenziali trattamenti per la colite e i tumori correlati, sebbene qualsiasi strategia di trattamento per pazienti umani basata su questa ricerca richiederà ulteriori esplorazioni e conferme.
L’interleuchina-11 ha dimostrato di migliorare la colite acuta
L’interleuchina (IL)-11 è prodotta dai fibroblasti infiammatori, una delle cellule stromali, durante la colite acuta. I ricercatori della Toho University Japan hanno scoperto che IL-11 ha migliorato la colite acuta nei modelli murini. La produzione di IL-11 era regolata dalle cellule mieloidi. Questi risultati indicano che i fibroblasti cooperano con le cellule mieloidi per proteggere le cellule epiteliali durante la colite. La segnalazione cellulare in queste cellule può essere mirata nel trattamento della malattia infiammatoria intestinale.
L’ epitelio intestinale è continuamente esposto a grandi quantità di proteine e microrganismi estranei. Le risposte immunitarie contro gli antigeni e i processi di rigenerazione epiteliale sono indotti in risposta al danno tissutale per mantenere l’omeostasi intestinale.
“Studi recenti suggeriscono che anche i fibroblasti residenti svolgono un ruolo importante nella regolazione dei processi di riparazione dei tessuti. Tuttavia, i meccanismi molecolari attraverso i quali i fibroblasti regolano l’omeostasi del colon non sono ancora chiari”, afferma Takashi Nishina, autore principale di uno studio pubblicato su iScience.
Nello studio, il dottor Nishina e colleghi hanno esaminato un modello sperimentale di colite. Concentrandosi sull’IL-11, che è prodotta dai fibroblasti nella colite, hanno scoperto che i topi privi di IL-11 o del recettore IL-11 mostravano un’esacerbazione della colite. Gli autori hanno scoperto che il danno tissutale, inclusa la morte delle cellule epiteliali, era aumentato nei topi privi di segnalazione di IL-11.
Inoltre, gli autori hanno scoperto che la deplezione delle cellule T o delle cellule Rorg + , comprese le cellule linfoidi innate, coinvolte nella risposta immunitaria nella colite, non ha influenzato la produzione di IL-11. Invece, le cellule mieloidi che esprimono il lisozima, inclusi neutrofili, macrofagi, monociti e alcune cellule dendritiche, hanno ridotto la produzione di IL-11 durante la colite.
Inoltre, le cellule produttrici di IL-11 e le cellule mieloidi erano localizzate strettamente nei topi indotti dalla colite. Il gruppo di ricerca ha anche scoperto che lo stress ossidativo eseguito dai ROS rilasciati dalle cellule mieloidi aumenta la produzione di IL-11. Questi risultati hanno rivelato che cooperando con le cellule mieloidi, i fibroblasti producono IL-11 e proteggono l’epitelio della mucosa nella colite acuta.
“Studi precedenti hanno suggerito che IL-11 è una molecola che si ritiene agisca nella resistenza terapeutica nella malattia infiammatoria intestinale umana , ma in realtà è una molecola che agisce nella protezione della mucosa. Inoltre, è stata suggerita l’interazione tra fibroblasti e cellule mieloidi essere importante per la produzione di IL-11, suggerendo che una comprensione più dettagliata del meccanismo di interazione cellula-cellula potrebbe essere essenziale per le strategie terapeutiche per la malattia infiammatoria intestinale”, ha affermato il professor Nakano, uno degli autori corrispondenti di questo studio.
Le proprietà antinfiammatorie dell’olio di larve di mosca soldato nera sono promettenti per condizioni come la colite ulcerosa
Una ricerca condotta presso l’Università Ebraica di Gerusalemme ha fatto luce sulle proprietà antinfiammatorie dell’olio di larve di mosca soldato nera (BSFL). Guidato dalla prof. Betty Schwartz, della Facoltà di Agricoltura, Alimentazione e Ambiente dell’Università Ebraica di Gerusalemme, lo studio si concentra sull’utilizzo della metabolomica per modulare le vie di segnalazione dei recettori toll-like (TLR). I risultati rappresentano una promessa significativa per rivoluzionare gli approcci dietetici alle condizioni infiammatorie, come la colite ulcerosa.
La colite ulcerosa, una malattia infiammatoria intestinale persistente, spesso necessita di aggiustamenti dietetici. Un fattore fondamentale è il profilo degli acidi grassi nella dieta. L’indagine del gruppo di ricerca approfondisce il potenziale antinfiammatorio dell’olio BSFL, ricco di acidi grassi a catena media (MCFA) come C12:0, e il suo potenziale ruolo nel mitigare l’infiammazione legata alla colite ulcerosa .
Lo studio introduce una metodologia innovativa, confrontando gli effetti antinfiammatori dell’olio BSFL con quelli di C12:0 attraverso l’attivazione di linee cellulari (THP-1 e J774A.1) da parte di TLR4 e TLR2. La ricerca esplora gli effetti protettivi dell’olio BSFL contro la colite acuta indotta dal destrano solfato sodico (DSS). Lo studio è pubblicato sull’International Journal of Molecular Sciences .
I risultati dimostrano che, mentre sia l’olio BSFL che il C12:0 sopprimono le citochine proinfiammatorie nei macrofagi stimolati dal lipopolisaccaride (LPS), solo l’olio BSFL mostra proprietà antinfiammatorie nei macrofagi stimolati con Pam3CSK4.
Le intuizioni dello studio si estendono al livello genetico, rivelando che l’olio BSFL potrebbe potenzialmente influenzare l’utilizzo dell’energia cellulare e la funzione immunitaria attraverso percorsi di segnalazione come mTOR e PPAR, facilitando l’utilizzo dei grassi per produrre energia. Al contrario, l’impatto del C12:0 ruota principalmente attorno alla sintesi del colesterolo.
Inoltre, lo studio identifica composti benefici all’interno dell’olio BSFL, tra cui eicosanoidi, ossilipine e isoprenoidi, che sembrano collaborare nel reprimere l’infiammazione all’interno del corpo.
I ricercatori si sono avventurati in un ambiente in vivo, dove una dieta arricchita con olio BSFL (al 20%) ha prodotto risultati promettenti. Questo intervento dietetico ha portato a miglioramenti nel ripristino del peso corporeo, a una diminuzione dell’accorciamento del colon, a una riduzione della splenomegalia e a una fase accelerata della risposta secretoria delle IgA. Questi risultati sottolineano il potenziale innovativo dell’olio BSFL come modulatore dell’infiammazione.
I ricercatori affermano che questi risultati presentano prove convincenti delle potenti caratteristiche antinfiammatorie dell’olio BSFL e della sua capacità di contrastare l’infiammazione associata alla colite.
Le intuizioni distinte dello studio sull’attivazione di TLR2 e TLR4 per la funzione immunitaria innata dei macrofagi potrebbero aprire la strada a strategie rivoluzionarie nella gestione delle malattie infiammatorie . Inoltre, l’identificazione di composti antinfiammatori nell’olio BSFL pone le basi per indagini prospettiche su approcci antinfiammatori di precisione.
