In uno studio altamente innovativo pubblicato su Current Biology , i ricercatori dell’Università dell’Alabama a Birmingham e del National Institute of Mental Health, o NIMH, descrivono come due principali sottopopolazioni neuronali in una parte del talamo del cervello chiamata nucleo paraventricolare partecipano alla dinamica regolamentazione del perseguimento degli obiettivi.
Questa ricerca fornisce informazioni sui meccanismi attraverso i quali il cervello traccia gli stati motivazionali per modellare azioni strumentali.
Lo studio è stato pubblicato su Current Biology
Le attività del cervello legate alla motivazione
Per lo studio, i topi dovevano prima essere addestrati a un comportamento simile al foraggiamento, utilizzando un lungo recinto simile a un corridoio che aveva una zona di attivazione a un’estremità e una zona di ricompensa all’altra estremità, a più di 4 piedi di distanza.
I topi hanno imparato ad aspettare in una zona di attivazione per due secondi, finché un segnale acustico non ha innescato l’inizio del loro compito comportamentale simile al foraggiamento.
Un topo potrebbe quindi avanzare al proprio ritmo verso la zona di ricompensa per ricevere un piccolo sorso di Guarantee al gusto di fragola.
Per terminare la prova, i topi dovevano lasciare la zona di ricompensa e tornare nell’area di attivazione, in attesa di un altro segnale acustico.
I topi hanno imparato rapidamente e sono stati molto coinvolti, come dimostrato dal completamento di un gran numero di prove durante l’addestramento.
I ricercatori hanno quindi utilizzato la fotometria ottica e il sensore del calcio GCaMP per monitorare continuamente l’attività di due principali sottopopolazioni neuronali del nucleo paraventricolare, o PVT, durante l’avvicinamento della ricompensa dalla zona trigger alla zona della ricompensa e durante la terminazione della prova dalla zona della ricompensa. ritorno alla zona trigger dopo un assaggio di cibo al gusto di fragola.
Gli esperimenti prevedono l’inserimento di una fibra ottica nel cervello proprio vicino al PVT per misurare il rilascio di calcio, un segnale di attività neurale.
Le due sottopopolazioni nel nucleo paraventricolare sono identificate dalla presenza o dall’assenza del recettore della dopamina D2, indicato rispettivamente come PVT D2(+) o PVT D2(–) . La dopamina è un neurotrasmettitore che consente ai neuroni di comunicare tra loro.
“Abbiamo scoperto che i neuroni PVT D2(+) e PVT D2(-) codificano rispettivamente l’esecuzione e la conclusione di azioni orientate all’obiettivo”, ha affermato Sofia Beas, Ph.D., assistente professore presso il Dipartimento di Neurobiologia dell’UAB e co -autore corrispondente dello studio. “Inoltre, l’attività nella popolazione neuronale PVT D2(+) rispecchiava parametri di motivazione come vigore e sazietà.”
Nello specifico, i neuroni PVT D2(+) hanno mostrato una maggiore attività durante l’approccio di ricompensa e una diminuzione dell’attività durante la conclusione della prova.
Al contrario, i neuroni PVT D2(–) hanno mostrato una diminuzione dell’attività durante l’approccio della ricompensa e un aumento dell’attività durante la conclusione della prova.
“Si tratta di una novità perché le persone non sapevano che esistesse diversità all’interno dei neuroni PVT”, ha detto Beas. “Contrariamente a decenni di convinzione che il PVT sia omogeneo, abbiamo scoperto che, anche se sono gli stessi tipi di cellule (entrambi rilasciano lo stesso neurotrasmettitore, il glutammato), i neuroni PVT D2(+) e PVT D2(–) stanno funzionando molto bene diversi lavori.
Inoltre, i risultati del nostro studio sono molto significativi in quanto aiutano a interpretare risultati contraddittori e confusi presenti in letteratura riguardo alla funzione di PVT”.
Per molto tempo, le aree talamiche come la PVT sono state considerate solo una stazione di rilancio nel cervello. I ricercatori ora si rendono conto, dice Beas, che il PVT elabora invece le informazioni, traducendo gli stati di bisogno derivati dall’ipotalamo in segnali motivazionali attraverso proiezioni di assoni – inclusi gli assoni PVT D2(+) e PVT D2(–) – al nucleo accumbens, o NAc . Il NAc ha un ruolo fondamentale nell’apprendimento e nell’esecuzione di comportamenti orientati agli obiettivi.
Un assone è una lunga estensione simile a un cavo dal corpo cellulare di un neurone che trasferisce il segnale del neurone a un altro neurone.
I ricercatori hanno dimostrato che questi cambiamenti nell’attività neuronale nel PVT venivano trasmessi al NAc misurando l’attività neurale con una fibra ottica inserita nel punto in cui i terminali degli assoni PVT raggiungono i neuroni NAc.
Le dinamiche di attività ai terminali PVT-NAc rispecchiavano in gran parte le dinamiche di attività che i ricercatori hanno visto nei neuroni PVT, vale a dire un aumento del segnale di attività neuronale di PVT D2(+) durante l’approccio della ricompensa e un aumento dell’attività neuronale di PVT D2(–) durante la conclusione della prova.
“Collettivamente, i nostri risultati suggeriscono fortemente che le caratteristiche legate alla motivazione e la codifica delle azioni orientate agli obiettivi dei neuroni posteriori PVT D2(+) e PVT D2(-) vengono trasmesse al NAc attraverso i rispettivi terminali”, ha detto Beas.
Durante ogni sessione di registrazione sui topi, i ricercatori hanno registrato da otto a dieci campioni di dati al secondo, ottenendo un set di dati molto grande. Inoltre, questi tipi di registrazioni sono soggetti a molte potenziali variabili confondenti.
Pertanto, l’analisi di questi dati è stata un altro aspetto innovativo di questo studio, attraverso l’uso di un nuovo e robusto quadro statistico basato sulla modellazione mista lineare funzionale che tiene conto della variabilità delle registrazioni e può esplorare le relazioni tra i cambiamenti della fotometria segnali nel tempo e varie co-variabili del compito di ricompensa, come la velocità con cui i topi hanno eseguito una prova o il modo in cui i livelli di fame degli animali possono influenzare il segnale.
Un esempio di come i ricercatori hanno correlato la motivazione con l’esecuzione del compito è stato separare i tempi di prova in gruppi “veloci”, da due a tre secondi dalla zona di ricompensa alla zona di attivazione, e gruppi “lenti”, da nove a 11 secondi dalla zona di ricompensa.
“Le nostre analisi hanno mostrato che l’approccio di ricompensa era associato a rampe di segnale del calcio più elevate nei neuroni PVT D2(+) durante le prove veloci rispetto a quelle lente”, ha detto Beas. “Inoltre, abbiamo trovato una correlazione tra il segnale e i parametri sia di latenza che di velocità.
È importante sottolineare che non sono stati osservati cambiamenti nell’attività dei neuroni PVT D2(+) posteriori quando i topi non erano impegnati nel compito, come nei casi in cui i topi vagavano per il recinzione ma senza eseguire attivamente le prove.
“Nel complesso, i nostri risultati suggeriscono che l’attività dei neuroni posteriori PVT D2(+) aumenta durante la ricerca della ricompensa ed è modellata dalla motivazione.”
I deficit di motivazione sono associati a condizioni psichiatriche come l’abuso di sostanze, le abbuffate e l’incapacità di provare piacere nella depressione.
Una comprensione più profonda delle basi neurali del comportamento motivato può rivelare specifici percorsi neuronali coinvolti nella motivazione e il modo in cui interagiscono. Ciò potrebbe portare a nuovi obiettivi terapeutici per ripristinare sani processi motivazionali nei pazienti.
Ottimizzare la motivazione nel cervello
Una caratteristica della depressione è la mancanza di motivazione. Il professor Bo Li del Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), in collaborazione con il professore aggiunto del CSHL Z. Josh Huang, ha scoperto un gruppo di neuroni nel cervello del topo che influenza la motivazione dell’animale a svolgere compiti per ottenere ricompense.
Aumentare l’attività di questi neuroni fa sì che il topo lavori più velocemente o con più vigore, fino a un certo punto.
Questi neuroni hanno una caratteristica che impedisce al topo di diventare dipendente dalla ricompensa. I risultati potrebbero indicare nuove strategie terapeutiche per il trattamento di malattie mentali come la depressione che influenzano la motivazione negli esseri umani.
La corteccia insulare anteriore è una regione del cervello che svolge un ruolo fondamentale nella motivazione . Un insieme di neuroni che attivano un gene chiamato Fezf2 ( neuroni Fezf2 ) in quest’area sono attivi quando i topi svolgono compiti sia fisici che cognitivi.
Li e il suo laboratorio hanno ipotizzato che questi neuroni non influenzino la capacità del topo di svolgere il compito ; piuttosto, le cellule cerebrali influenzano la spinta motivazionale del topo.
I topi sono stati addestrati a leccare il beccuccio di una bottiglia d’acqua per ricevere una piccola ricompensa di zucchero. Quando i ricercatori regolavano l’attività di questi neuroni Fezf2 , i topi si leccavano più vigorosamente. Se l’attività dei neuroni fosse ridotta, i topi leccherebbero più lentamente.
I ricercatori hanno visto un risultato simile in un altro esperimento in cui i topi correvano su una ruota per ricevere una ricompensa. I topi correvano più velocemente se i neuroni Fezf2 venivano stimolati. Lo stesso effetto si è verificato con altri compiti.
Li e il suo team sono stati sorpresi di scoprire una caratteristica che impedisce ai topi di diventare dipendenti dai compiti e dalle loro ricompense. Quando i topi bevevano a sazietà di acqua zuccherata ed erano sazi, non si leccavano né correvano più veloci per ottenere più zucchero, anche se i ricercatori regolavano l’attività dei neuroni Fezf2 .
Trovare un modo per mettere a punto l’equivalente umano di questi neuroni potrebbe aiutare le persone che lottano con la motivazione a causa di malattie mentali come la depressione.
Li dice: “Vogliamo aumentare selettivamente la motivazione delle persone in modo che possano fare le cose che devono fare, ma non vogliamo creare droghe che creano dipendenza”.
La risposta del cervello allo stress
I ricercatori hanno identificato nuovi meccanismi di segnalazione utilizzati dagli endocannabinoidi per regolare un sottoinsieme di neuroni nel cervello in risposta allo stress, secondo i risultati pubblicati negli Atti della National Academy of Sciences .
Lo studio, condotto da Sachin Patel, MD, Ph.D., presidente e Lizzie Gilman, professoressa di psichiatria e scienze comportamentali, migliora la comprensione di come lo stress e l’ansia n influenzano la motivazione e può anche offrire informazioni sui meccanismi del cervello alla base degli effetti gratificanti della cannabis. .
Nel presente studio, i ricercatori hanno studiato un sottoinsieme di neuroni nel circuito di ricompensa del cervello situato all’interno del nucleo accumbens , una parte dello striato ventrale che è essenziale per regolare la motivazione, l’azione e la ricompensa.
Questo sottoinsieme di neuroni nel cervello contiene il neuropeptide somatostatina come marcatore genetico. Si sa poco sui neuroni della somatostatina, ma lavori precedenti suggeriscono che aiutano a orchestrare gli effetti di ricompensa di alcuni farmaci e possono anche ridurre l’ansia, secondo Patel.
Il sistema endocannabinoide del corpo è composto da cannabinoidi endogeni (endocannabinoidi), che sono neurotrasmettitori che si legano ai recettori dei cannabinoidi situati in tutto il sistema nervoso e regolano la trasmissione sinaptica nel nucleo accumbens e in molte altre aree del cervello.
Secondo Patel, tuttavia, i meccanismi utilizzati dai cannabinoidi per regolare l’intercomunicazione tra i neuroni della somatostatina non sono stati chiariti.
“Eravamo interessati a cercare di capire come i cannabinoidi regolano l’attività di questi neuroni nel cervello perché sembrava che giocassero un ruolo importante nella regolazione di due cose in cui i cannabinoidi sono fortemente coinvolti, ovvero la motivazione e l’ansia”, ha detto Patel.
Utilizzando l’elettrofisiologia per monitorare l’attività neuronale nel cervello in fettine di cervello di topi, i ricercatori hanno scoperto che quando i recettori dei cannabinoidi venivano attivati, l’attività dei neuroni della somatostatina aumentava.
L’attivazione di questi recettori dei cannabinoidi ha anche potenziato l’individuazione dell’ippocampo nel cervello, promuovendo così l’attività dei neuroni della somatostatina.
I ricercatori hanno anche scoperto che l’esposizione allo stress del cervello attiva i neuroni della somatostagna all’interno del nucleo accumbens e produce aumenti a lungo termine dell’eccitabilità di queste cellule, imitando questi meccanismi “a due punte” utilizzati dai cannabinoidi.
Hanno poi dimostrato che questi effetti dello stress del cervello erano effettivamente mediati dal rilascio di endocannabinoidi, fornendo nuove informazioni sui meccanismi attraverso i quali l’esposizione allo stress può produrre effetti persistenti sulla motivazione e sull’ansia.
“Potrebbe fornire alcune informazioni meccanicistiche su come i cannabinoidi potrebbero fare entrambe le cose, e potrebbe avvenire attraverso l’attivazione di questa piccola popolazione di neuroni”, ha detto Patel.
Secondo Patel, i risultati potrebbero anche fornire maggiore chiarezza sulla fisiopatologia dei disturbi del cervello legati allo stress come la depressione e il disturbo da stress post-traumatico.
Secondo Patel, il suo team è ora interessato a utilizzare approcci comportamentali per capire come questi neuroni regolano sia la ricompensa che l’ansia, oltre a capire come i cannabinoidi influenzano l’eccitabilità di queste cellule a livello molecolare.
