Le cellule tumorali hanno un unico, inesorabile obiettivo: crescere e dividersi. Sebbene la maggior parte resti all’interno del tumore originale, alcune cellule anomale si staccano per raggiungere organi lontani. Lì possono restare dormienti per anni, non rilevabili e senza dividersi, come mine antiuomo pronte a esplodere.
Le cellule tumorali e il mistero delle metastasi
Questa migrazione di cellule tumorali, nota come metastasi, è particolarmente frequente nel tumore al seno. Per molte pazienti, la malattia può ripresentarsi mesi o addirittura decenni dopo il trattamento iniziale, questa volta in un organo completamente diverso. Robert Weinberg, membro fondatore del Whitehead Institute e professore presso il MIT, ha dedicato la sua carriera a svelare la complessa biologia delle metastasi.
La sua ricerca punta a migliorare i tassi di sopravvivenza dei pazienti con cancro al seno metastatico o a prevenirne la formazione. Nel loro ultimo studio, Weinberg, il borsista post-dottorato Jingwei Zhang e i loro colleghi si sono posti una domanda cruciale: cosa spinge queste cellule tumorali dormienti a riattivarsi?
I recenti studi condotti da Robert Weinberg, insieme a Jingwei Zhang e al loro team, hanno svelato una dinamica cruciale nel processo di metastasi. Contrariamente a quanto si potrebbe pensare, il risveglio delle cellule tumorali dormienti non è un evento casuale o spontaneo. La ricerca indica, infatti, che il segnale scatenante proviene direttamente dall’ambiente circostante.
Le cellule tumorali, pur essendo “in letargo” in organi distanti, sembrano essere in ascolto dei segnali provenienti dal microambiente tissutale. Il team di Weinberg ha scoperto che è proprio l’infiammazione a fungere da miccia. Quando il tessuto intorno alle cellule dormienti si infiamma, si attivano una serie di processi biologici che forniscono il segnale necessario per la loro riattivazione.
Un esempio lampante di questo meccanismo è l’effetto della bleomicina, un farmaco chemioterapico ampiamente utilizzato. La bleomicina, oltre a colpire le cellule tumorali, è nota per causare infiammazione e fibrosi (cicatrici) nel tessuto polmonare. Questa infiammazione, come dimostrato dalla ricerca, può involontariamente risvegliare le cellule tumorali metastatiche che si trovano in uno stato dormiente nei polmoni.
Una volta risvegliate dall’infiammazione, le cellule tumorali escono dal loro stato di quiescenza. Iniziano a proliferare in modo incontrollato, formando nuovi tumori che possono mettere a rischio la vita del paziente. Questa scoperta apre nuove prospettive nella ricerca sul cancro, suggerendo che per prevenire le recidive non sia sufficiente eliminare le cellule attive, ma sia fondamentale anche gestire l’infiammazione e il microambiente in cui le cellule dormienti potrebbero nascondersi.
Il viaggio della metastasi: dalla proliferazione alla dormienza
Il processo di metastasi rappresenta la fase più critica e letale del cancro. Sebbene molto resti da scoprire, è ormai chiaro che le cellule tumorali affrontano un percorso complesso e impegnativo. Il viaggio inizia con il distacco dal tumore originale. Normalmente, le cellule sono tenute insieme da proteine di superficie che agiscono come “velcro” molecolare. Tuttavia, alcune cellule tumorali subiscono mutazioni genetiche che disattivano queste proteine, rendendole più mobili e invasive, capaci di staccarsi e intraprendere il loro viaggio.
Una volta libere, queste cellule penetrano nei vasi sanguigni e nei canali linfatici, utilizzandoli come autostrade per raggiungere organi distanti. La maggior parte muore lungo il tragitto, ma alcune riescono a sopravvivere, uscendo dal flusso sanguigno per insediarsi in tessuti lontani come polmoni, fegato, ossa o cervello. Lì, possono dare origine a nuovi tumori, spesso più aggressivi di quello originale. Come sottolinea Weinberg, quasi il 90% dei decessi legati al cancro è causato dalla diffusione delle cellule tumorali, rendendo fondamentale la comprensione della loro dormienza e del loro risveglio.
L’insediamento in nuovi tessuti è un’impresa rischiosa per le cellule tumorali, che devono adattarsi a un nuovo microambiente ostile. Per sopravvivere alle minacce, come l’attacco del sistema immunitario, spesso entrano in uno stato protettivo di dormienza, bloccando la loro crescita e divisione. Questo stato le rende anche resistenti ai trattamenti convenzionali, che mirano alle cellule in rapida replicazione.
Per studiare la reversibilità di questa fase, i ricercatori del Weinberg Lab hanno iniettato cellule tumorali del seno umano, modificate per essere fluorescenti, in topi. Concentrandosi sulle cellule che si erano annidate nei polmoni, hanno utilizzato marcatori specifici (Ki67, ITGB4 e p63) per confermarne lo stato non proliferativo.
Precedenti ricerche del Weinberg Lab avevano già suggerito che l’infiammazione potesse stimolare il risveglio delle cellule dormienti. In questo studio, il team ha testato la bleomicina, un farmaco chemioterapico che induce infiammazione polmonare, spesso utilizzato dopo un intervento chirurgico. Hanno scoperto che l’infiammazione causata dalla bleomicina era sufficiente a innescare la crescita di grandi colonie tumorali nei polmoni dei topi, trasformando le cellule un tempo dormienti in cellule più invasive e mobili.
Approfondendo l’analisi del microambiente tumorale, i ricercatori hanno identificato i macrofagi M2, un tipo di cellula immunitaria, come gli attori principali di questo processo. I macrofagi M2 rilasciano molecole chiamate ligandi del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), che si legano ai recettori sulla superficie delle cellule tumorali dormienti. Questo legame attiva una cascata di segnali che spinge le cellule a moltiplicarsi rapidamente.
Il segnale dell’EGFR è solo la scintilla iniziale. Una volta risvegliate, le cellule tumorali mantengono una vera e propria “memoria del risveglio”. Come spiega Zhang, non hanno più bisogno di segnali infiammatori continui per rimanere attive; “ricordano” lo stato di crescita e proliferazione, perpetuando così il ciclo della malattia.
LLa complessità del risveglio tumorale
Sebbene sia stato identificato il ruolo cruciale dell’infiammazione nel risveglio delle cellule tumorali dormienti, la scienza deve ancora fare luce su un aspetto fondamentale: la quantità di segnale infiammatorio necessaria per innescare questo processo. Come spiega Zhang, la complessità deriva dal fatto che “molteplici segnali contribuiscono al cambiamento di stato in queste cellule dormienti”.
I recenti progressi hanno svelato che l’infiammazione è un fattore scatenante cruciale per risvegliare le cellule tumorali dormienti, ma il quadro completo è ancora in evoluzione. Il team del Weinberg Lab ha identificato un meccanismo fondamentale, ma sta ancora cercando di comprendere la rete complessa di segnali che contribuiscono a questo processo.
Il passaggio delle cellule tumorali dalla quiescenza (lo stato dormiente) alla crescita attiva non è un evento causale, ma il risultato di un’interazione dinamica con il microambiente circostante. Mentre si è dimostrato che l’infiammazione, in particolare quella indotta da farmaci come la bleomicina, può agire come segnale d’allarme, la quantità precisa di segnale necessario per innescare il risveglio rimane sconosciuta. I ricercatori ritengono che più segnali concorrano a questo cambiamento di stato, rendendo lo studio di questa transizione una sfida complessa.
Comprendere come questi segnali interagiscono è di fondamentale importanza. Il team ha già scoperto che una volta risvegliate, le cellule tumorali acquisiscono una sorta di “memoria” che le rende indipendenti dai segnali infiammatori continui per mantenere la loro crescita. Questa “memoria del risveglio” suggerisce che il processo non è semplicemente una reazione a uno stimolo, ma una trasformazione a lungo termine dello stato cellulare.
Questa ricerca apre la strada a nuove strategie terapeutiche. Concentrandosi sulle transizioni critiche nella vita delle cellule tumorali, la scienza può sviluppare trattamenti più mirati. L’obiettivo non è solo eliminare le cellule attive, ma anche prevenire il risveglio di quelle dormienti o disattivare la loro “memoria” una volta che si sono riattivate. Questo potrebbe portare allo sviluppo di farmaci in grado di “riconfinare” le cellule al loro stato di dormienza, o di rendere più efficace la chemioterapia tradizionale nel prevenire le recidive. La speranza è che questa conoscenza approfondita della biologia delle metastasi si traduca in un miglioramento significativo dei tassi di sopravvivenza per i pazienti affetti da tumori metastatici.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences.
