Secondo una nuova ricerca, un metodo che migliora la funzionalità di un tipo di cellule staminali spesso trascurata potrebbe portare a trattamenti migliori per le malattie legate al sangue.
I risultati sono pubblicati sulla rivista iScience.
Le cellule staminali potrebbero migliorare la medicina rigenerativa
“Queste cellule potrebbero fare molto per migliorare la medicina rigenerativa “, afferma Jasmeen Merzaban, un biochimico della KAUST che ha guidato la ricerca.
Nei trapianti di cellule staminali , noti anche come trapianti di midollo osseo , ai pazienti con midollo osseo malfunzionante viene infuso un nuovo set di cellule staminali sane che formano il sangue, note come cellule staminali ematopoietiche (HSC).
Queste cellule sono state storicamente identificate dalla presenza di una proteina chiamata CD34. Le HSC che esprimono questo marcatore di superficie sono celebrate per la loro abilità nel raggiungere e stabilirsi all’interno del midollo osseo.
Tuttavia, questa enfasi sulle HSC CD34-positive ha inavvertitamente messo da parte una popolazione di controparti CD34-negative, cellule trovate principalmente nel sangue del cordone ombelicale che, sebbene limitate nelle loro capacità di migrazione all’interno del flusso sanguigno, si ritiene abbiano una maggiore capacità rigenerativa a causa della loro maggiore capacità rigenerativa. stato di sviluppo primitivo.
“C’è un profondo potenziale non sfruttato nell’utilizzo di HSC CD34-negative nei trapianti”, afferma Asma Al-Amoodi, postdoc nel laboratorio di Merzaban. Insieme ai suoi colleghi, si propone di aumentarne il valore terapeutico .
I ricercatori hanno innanzitutto caratterizzato le diverse popolazioni di HSC trovate nel sangue cordonale e hanno notato che le cellule CD34-negative erano particolarmente carenti di sialyl Lewis X, una molecola di zucchero espressa dalle HSC CD34-positive che aiuta a dirigere le cellule verso il midollo osseo.
Per ovviare a questa carenza, i ricercatori hanno trattato in laboratorio le cellule CD34-negative con gli enzimi necessari per aumentare la produzione di questo zucchero. Le cellule hanno quindi acquisito nuove capacità di homing.
Dopo il trapianto nei topi, le cellule CD34-negative si sono rapidamente fatte strada nel midollo osseo, dove hanno continuato a pompare nuovo sangue sano e cellule immunitarie per mesi. Le HSC hanno anche mostrato un’elevata attività dei geni coinvolti nei meccanismi di adesione che facilitano le interazioni e l’attecchimento all’interno dell’ambiente del midollo osseo.
Questa scoperta fornisce prove convincenti del fatto che le HSC CD34-negative “potrebbero essere più efficaci come opzione terapeutica rispetto a quanto suggerisce l’attuale uso clinico”, afferma Al-Amoodi, il primo autore dell’articolo accademico che descrive in dettaglio questi risultati.
“Data l’efficacia con cui le cellule CD34-negative si integrano con la nicchia del midollo osseo”, spiega, “il loro utilizzo potrebbe prolungare la rigenerazione cellulare nel ricevente del trapianto”.
Inoltre, incorporando HSC sia CD34-positive che CD34-negative nelle procedure di trapianto si potrebbe potenzialmente migliorare l’efficienza e il rapporto costo-efficacia , amplificando i benefici terapeutici del sangue cordonale “poiché raddoppierebbe il potenziale contenuto di cellule staminali”, afferma.
La restrizione del ferro mantiene giovani le cellule staminali del sangue
Con l’avanzare dell’età, le nostre cellule staminali emopoietiche (che formano il sangue) (HSC) diventano meno capaci di produrre nuovi globuli rossi e bianchi e altri componenti vitali del sangue, contribuendo all’infiammazione cronica e accelerando l’insorgenza di tumori del sangue e malattie degenerative.
I ricercatori dell’Albert Einstein College of Medicine e del Montefiore Einstein Comprehensive Cancer Center (MECCC) designato dal National Cancer Institute hanno scoperto che il fallimento della funzione delle HSC può essere prevenuto o addirittura invertito riducendo i livelli di ferro in queste cellule staminali adulte . I risultati sono pubblicati sulla rivista Cell Stem Cell .
“Abbiamo dimostrato che questo declino della funzione delle HSC non è inevitabile e sembra essere reversibile”, ha affermato Britta Will, Ph.D., autrice senior e co-corrispondente dello studio, professore associato di oncologia, medicina, biologia cellulare e lo studioso Belfer in ricerca sul cancro presso Einstein e co-leader del programma di biologia delle cellule staminali e del cancro presso il MECCC.
“Abbassando i livelli di ferro all’interno della cellula con un farmaco clinicamente disponibile, siamo stati in grado di ripristinare un pool giovanile di HSC nei topi più anziani. Questa semplice strategia di trattamento è promettente per rallentare le malattie legate all’invecchiamento, nonché le malattie infiammatorie croniche e i tumori del sangue “.
Questa ricerca risale al 2018, quando il dottor Will e colleghi osservarono che eltrombopag , un farmaco utilizzato per aumentare i livelli di cellule piastriniche, stimola anche l’attività delle HSC. A quel tempo, i ricercatori scoprirono che questo miglioramento si verifica perché eltrombopag rimuove, o chela, il ferro dalle HSC. Il loro nuovo studio ha dimostrato che la quantità di ferro all’interno delle HSC determina il destino e la funzione delle cellule.
Dopo aver analizzato le HSC, i ricercatori hanno scoperto che l’eccesso di ferro intracellulare attiva l’infiammazione all’interno delle HSC e le spinge verso la dormienza, uno stato in cui le funzioni di una cellula vengono notevolmente rallentate, simile al letargo degli animali.
La dormienza limita la capacità delle HSC di produrre più copie di se stesse e di produrre un numero sufficiente di cellule del sangue di alta qualità. Al contrario, le HSC con livelli di ferro limitati si moltiplicano facilmente e rispondono efficacemente quando sono necessari più componenti del sangue.
“Quindi, in sostanza, la restrizione del ferro governa e protegge la capacità rigenerativa delle cellule staminali, la loro capacità di dividersi e differenziarsi in cellule del sangue”, ha affermato il co-autore corrispondente dell’articolo Yun-Ruei Kao, Ph.D., professore assistente di ricerca di oncologia e medicina all’Einstein.
Attraverso quale meccanismo la limitazione del ferro mantiene la salute delle HSC? Negli studi condotti su topi giovani, i ricercatori hanno scoperto che bassi livelli di ferro innescano una risposta molecolare nelle HSC che aumenta temporaneamente il metabolismo degli acidi grassi, rafforzando i programmi genetici nelle HSC dopo che hanno proliferato negli animali giovani.
Al contrario, è stato scoperto che le HSC nei topi anziani contengono livelli di ferro aumentati che inibiscono l’attivazione di questa via metabolica degli acidi grassi recentemente scoperta .
I ricercatori hanno poi studiato se la rimozione del ferro dalle HSC migliorerebbe la produzione di cellule del sangue nei topi vecchi e invecchiati. Per ridurre i livelli di ferro nelle HSC, il team ha iniettato quotidianamente nei topi vecchi il chelante del ferro deferoxamina per 14 giorni.
Rispetto ai controlli, le HSC invecchiate esposte alla chelazione del ferro hanno prodotto significativamente più cellule del sangue dopo che le loro HSC sono state trapiantate in altri topi.
La chelazione del ferro a lungo termine ha avuto un effetto ancora più pronunciato: quando ai topi di 6 mesi (di mezza età) è stato somministrato un chelante del ferro per altri 13 mesi (fino alla vecchiaia), le HSC degli animali hanno mostrato un valore di 10- aumento della capacità rigenerativa rispetto ai controlli.
Poiché l’invecchiamento è ampiamente associato alla carenza sistemica di ferro, i medici spesso consigliano agli anziani di assumere integratori di ferro o di mangiare cibi più ricchi di ferro. Questo ferro supplementare riduce il rischio di anemia da carenza di ferro, fonte di numerosi problemi di salute. Tali raccomandazioni sono ancora valide, ha affermato il dottor Will.
Ha notato che il metabolismo del ferro può deteriorarsi durante l’invecchiamento, portando a carenza di ferro in alcuni organi e accumulo di ferro in altri, compreso nel midollo osseo dove si trovano molte HSC.
“La scoperta chiave del nostro studio – ovvero che i chelanti, neutralizzando il carico di ferro all’interno delle HSC, possono consentire alle HSC di rimanere sane fino alla vecchiaia – è potenzialmente importante”, ha affermato il dottor Will.
“Per quanto ne sappiamo, questa è la prima volta che una strategia non invasiva ha ringiovanito con successo le cellule staminali. Ma come tutte le strategie sperimentali, deve essere valutata in un contesto clinico per assicurarsi che sia sicura ed efficace.”
Il Dr. Will sta attualmente esplorando le HSC e il ferro da diversi punti di vista: come limitare in modo sicuro il ferro nelle HSC durante l’invecchiamento; se la limitazione dei livelli di ferro nelle HSC può prevenire la loro trasformazione associata all’invecchiamento in HSC cancerose; e in che misura altre cellule staminali adulte, come quelle intestinali, dipendono dalla restrizione del ferro per rigenerare in modo affidabile tessuti e organi.
Cellule staminali del sangue superpotenti scoperte negli embrioni umani
Le cellule staminali che formano il sangue e il sistema immunitario, le cosiddette cellule staminali emopoietiche (HSC), hanno importanti applicazioni nel trattamento dei tumori del sangue e di altre malattie del sistema immunitario.
Attraverso il trapianto di cellule staminali del sangue, le cellule staminali del sangue sane possono sostituire quelle malate, creando potenzialmente tutte le future cellule del sangue e del sistema immunitario e curando il paziente.
Le CSE o le cellule che formano vengono generalmente raccolte da cordoni ombelicali donati o da sangue periferico o midollo osseo negli adulti, ma la fornitura di tali cellule è un problema costante.
Per superare queste limitazioni, i ricercatori stanno cercando modi per espandere le cellule disponibili attraverso l’espansione delle cellule staminali adulte (le HSC) o la specializzazione e l’espansione delle cellule staminali pluripotenti .
In una ricerca pubblicata su Stem Cell Reports , Andrejs Ivanovs, Alexander Medvinsky e colleghi dell’Università di Edimburgo hanno scoperto che le HSC dei primi embrioni umani, quando stanno appena iniziando a formarsi, sono più robuste nell’espansione rispetto a quelle del sangue cordonale.
Gli scienziati hanno confrontato le CSE provenienti dallo sviluppo di embrioni umani e dal sangue del cordone ombelicale per valutarne il potenziale di moltiplicarsi per generare più CSE.
Questa ricerca ha dimostrato che dopo il trapianto nei topi, le HSC embrionali generavano circa 200-500 volte più nuove HSC rispetto alle HSC del sangue cordonale.
Sarà importante capire perché queste cellule sono molto più capaci di moltiplicarsi, ma questa nuova scoperta potrebbe portare a progressi nell’espansione delle HSC dal sangue cordonale e dal midollo osseo adulto , espandendo in definitiva l’afflusso di sangue disponibile.
Le cellule staminali del sangue sono sensibili alla ferroptosi
Il corpo rifornisce costantemente il sangue di nuovi globuli rossi e bianchi grazie a un piccolo ma importante gruppo di cellule chiamate cellule staminali emopoietiche (HSC).
I ricercatori del Broad Institute del MIT di Harvard, del Boston Children’s Hospital e del Dana-Farber Cancer Institute hanno scoperto che queste cellule sono particolarmente vulnerabili alla ferroptosi, una sorta di morte cellulare innescata dal ferro.
Gli scienziati hanno studiato la ferroptosi soprattutto nelle cellule tumorali, ma questo studio, pubblicato di recente sulla rivista Cell , è uno dei primi a dimostrare che anche un tipo di cellula normale è suscettibile a questa forma di morte cellulare.
I risultati indicano anche potenziali effetti collaterali dei farmaci in fase di sviluppo per potenziare la ferroptosi e uccidere le cellule tumorali. E suggeriscono nuove strategie per il trattamento dei disturbi del sangue causati da bassi livelli di HSC.
Il gruppo di ricerca ha scoperto per la prima volta questa vulnerabilità alla ferroptosi in una rara malattia del midollo osseo, ma è rimasto sorpreso nel trovare questa caratteristica anche negli HSC sani. Hanno anche scoperto che questa suscettibilità deriva dalla diminuzione del tasso di produzione di proteine da parte delle cellule.
“Questo è un buon esempio di come una malattia rara può insegnarci molto di più sui processi biologici fondamentali che altrimenti non avremmo scoperto”, ha affermato Vijay Sankaran, autore senior dello studio e membro associato del Broad Institute. “Ciò rafforza davvero il motivo per cui lo studio delle malattie rare può insegnarci cose di ampio valore.”
Sankaran è anche presidente della Lodish Family nella divisione di ematologia/oncologia del Boston Children’s, Jan Ellen Paradise, professore associato di pediatria presso la Harvard Medical School e medico curante presso il Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center. Un ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Sankaran, Jiawei Zhao, è stato il primo autore dello studio.
Il laboratorio di Sankaran è dedicato alla comprensione di come la genetica influenza la produzione di sangue, e gran parte del lavoro si concentra su come funzionano le HSC e come possono deteriorarsi durante le malattie.
I ricercatori si sono inizialmente concentrati su una malattia del midollo osseo in cui i pazienti mancano di un enzima chiamato MYSM1, che modifica gli istoni, o proteine strutturali che aiutano a riavvolgere il lungo filamento di DNA nella cellula.
I pazienti con due copie rotte del gene MYSM1 perdono nel tempo tutte le cellule staminali che formano il sangue, ma gli scienziati non erano sicuri del perché.
Utilizzando l’editing del genoma , i ricercatori hanno generato HSC umane con copie rotte del gene MYSM1. Le cellule mostravano segni di stress e producevano meno eme, un composto chiave contenente ferro.
Erano anche più lenti nel produrre proteine che potevano proteggersi dalla ferroptosi e mostravano segni comuni di ferroptosi, come mitocondri rimpiccioliti e alcune firme lipidiche, che sono state profilate da Clary Clish e altri nella piattaforma Metabolomica di Broad.
Inoltre, gli scienziati hanno scoperto che l’arresto della ferroptosi nelle cellule ne preveniva la morte, suggerendo che la ferroptosi potrebbe essere alla base della perdita di HSC in questa malattia.
Con loro sorpresa, il team ha scoperto che tra tutte le cellule staminali e precursori ematopoietiche, anche le cellule staminali emopoietiche sane erano particolarmente vulnerabili alla ferroptosi, suggerendo una serie di potenziali strategie terapeutiche per le malattie che colpiscono le cellule staminali emopoietiche.
I ricercatori potrebbero potenzialmente utilizzare farmaci che bloccano la ferroptosi per aiutare le cellule staminali emopoietiche a proliferare e trattare altre malattie più comuni del midollo osseo come l’anemia aplastica e l’anemia di Fanconi.
Una strategia simile potrebbe aiutare a mantenere il funzionamento degli HSC in laboratorio. Alcune terapie genetiche comportano la rimozione di queste cellule dal corpo, la loro ingegneria in laboratorio e quindi il loro reinserimento nel corpo per curare alcune malattie.
Attualmente gli scienziati sono in grado di mantenere le cellule staminali fuori dal corpo solo per pochi giorni; Se il blocco della ferroptosi mantenesse in vita le cellule più a lungo, gli scienziati potrebbero avere più tempo per ingegnerizzarle in laboratorio.
Al contrario, lo studio suggerisce anche che i ricercatori che sviluppano terapie antitumorali che mirano a uccidere le cellule tumorali inducendo ferroptosi dovrebbero monitorare attentamente i loro trattamenti per evitare la perdita di HSC e la ridotta produzione di nuove cellule del sangue.
Successivamente, Sankaran intende esplorare il modo in cui le HSC sono sensibili alla ferroptosi in altre malattie e le connessioni tra la produzione di proteine e la ferroptosi in altre cellule.
“Penso che questi risultati riuniranno una varietà di diversi gruppi di persone”, ha detto Sankaran. “Questo è uno dei primi esempi in cui abbiamo davvero visto la ferroptosi svolgere un ruolo, non solo nelle cellule tumorali dove è stata ampiamente caratterizzata, ma anche in un tipo normale di cellule nel nostro corpo.”
