I farmaci che uccidono selettivamente le cellule senescenti possono giovare alle donne anziane altrimenti sane, ma non sono un rimedio “universale”, hanno scoperto i ricercatori della Mayo Clinic. In particolare, questi farmaci possono giovare solo alle persone con un numero elevato di cellule “zombie”, secondo i risultati pubblicati su Nature Medicine.
Cosa sono le cellule senescenti
Le cellule senescenti sono cellule malfunzionanti del corpo che cadono in uno stato di dormienza. Queste cellule, note anche come “cellule zombie”, non possono dividersi, ma possono causare infiammazioni croniche e disfunzioni tissutali legate all’invecchiamento e alle malattie croniche. I farmaci senolitici liberano i tessuti dalle cellule senescenti .
Nello studio randomizzato controllato di fase 2 di 20 settimane, 60 donne sane in menopausa hanno ricevuto in modo intermittente una combinazione senolitica composta da dasatinib approvato dalla FDA e quercetina, un prodotto naturale presente in alcuni alimenti. È il primo studio randomizzato controllato di trattamento senolitico intermittente in donne anziane sane e gli investigatori hanno utilizzato il metabolismo osseo come marcatore per l’efficacia.
I ricercatori hanno scoperto che questa combinazione, nota come D+Q, aveva effetti benefici sulla formazione ossea ma non riduceva il riassorbimento osseo o la rottura e la rimozione del tessuto osseo. Inoltre, D+Q ha giovato principalmente alle persone con evidenza di un elevato numero di cellule senescenti. Questo gruppo ha avuto incrementi più robusti nella formazione ossea, diminuzioni nel riassorbimento osseo e un aumento della densità minerale ossea al polso.
“I nostri risultati contrastano con ciò che molte persone stanno già facendo, ovvero usare prodotti commerciali come la quercetina o composti correlati come la fisetina che potrebbero mostrare alcune proprietà senolitiche”, afferma l’autore senior Sundeep Khosla, MD, endocrinologo presso la Mayo Clinic di Rochester, Minnesota.
“Li stanno usando come agenti anti-invecchiamento senza sapere se hanno un numero di cellule senescenti sufficientemente elevato da trarne beneficio, o quale dose o regime di dosaggio è necessario per essere efficaci ma sicuri”.
Il dott. Khosla afferma che sono necessarie ulteriori ricerche per identificare meglio le persone che potrebbero trarre beneficio dai trattamenti senolitici e per sviluppare farmaci senolitici più specifici e potenti che potrebbero mostrare efficacia in più persone. Le persone che hanno sperimentato un “invecchiamento accelerato”, come i sopravvissuti al cancro dopo la chemioterapia o coloro che hanno sindromi progeroidi, potrebbero avere un numero maggiore di cellule senescenti.
Oltre alla loro applicazione all’invecchiamento, i farmaci senolitici possono essere utili contro alcune malattie, come la fibrosi polmonare idiopatica , la demenza, il diabete, le malattie cardiache e altre, afferma il dott. Khosla. Tuttavia, questi farmaci dovranno probabilmente essere personalizzati in base alla loro potenza e alla quantità di cellule senescenti nei tessuti malati.
I coautori sono Joshua Farr, Ph.D., Elizabeth Atkinson, Sara Achenbach, Tammie Volkman, Amanda Tweed, Stephanie Vos, Ming Ruan, Jad Sfeir, MD, Matthew Drake, MD, Ph.D., Dominik Saul, MD, Madison Doolittle, Ph.D., Irina Bancos, MD, Kai Yu, MD, Tamara Tchkonia, Ph.D., Nathan LeBrasseur, Ph.D., James Kirkland, MD, Ph.D., e David Monroe, Ph.D
La rimozione delle “cellule zombie” allevia le cause del diabete nei topi obesi
I ricercatori della Mayo Clinic e i loro collaboratori hanno dimostrato che quando le cellule senescenti, note anche come “cellule zombie”, vengono rimosse dal tessuto adiposo nei topi obesi, la gravità del diabete e una serie di sue cause o conseguenze diminuiscono o scompaiono. I risultati appaiono in Aging Cell.
L’infiammazione e la disfunzione del tessuto adiposo causano parte della resistenza all’insulina nelle persone obese. In molti casi, tale disfunzione è causata da cellule senescenti che hanno già dimostrato di essere responsabili di condizioni correlate all’invecchiamento e alle malattie, tra cui osteoporosi, debolezza muscolare, degenerazione nervosa e malattie cardiache. Queste cellule si accumulano anche nei tessuti adiposi di persone obese e diabetiche e nei topi .
In questo studio, i ricercatori, utilizzando topi geneticamente modificati e topi selvatici (normali), hanno rimosso le cellule senescenti in due modi: causando la morte cellulare mediata geneticamente e somministrando una combinazione di farmaci senolitici.
I farmaci senolitici uccidono selettivamente le cellule senescenti ma non quelle normali. Il risultato: i livelli di glucosio e la sensibilità all’insulina sono migliorati. I topi hanno anche mostrato un calo dei fattori infiammatori e un ritorno alla normale funzione delle cellule adipose.
I farmaci senolitici hanno inoltre migliorato la funzionalità renale e cardiaca, entrambe complicazioni comuni del diabete.
“I nostri risultati mostrano che le cellule senescenti sono una causa di infiammazione e disfunzione metabolica correlate all’obesità, e che i farmaci senolitici sono promettenti come trattamento di queste condizioni e delle loro complicazioni, tra cui il diabete”, afferma James Kirkland, MD, Ph.D., autore senior dell’articolo. Il dott. Kirkland è il direttore del Robert and Arlene Kogod Center on Aging presso la Mayo Clinic.
topi obesi dissipano l’ansia quando le “cellule zombie” escono dal loro cervello
I ricercatori e i collaboratori della Mayo Clinic hanno dimostrato nei topi che l’obesità aumenta il livello di cellule “zombie” o senescenti nel cervello e che queste cellule, a loro volta, sono collegate all’ansia. Quando vengono usati farmaci senolitici per eliminare queste cellule, i comportamenti ansiosi nei topi si dissipano. Questi risultati appaiono in Cell Metabolism.
Le cellule sensoriali sono esattamente come suggerisce il nome zombie: cellule semi-morte che rimangono in una determinata area del corpo e, così facendo, compromettono altre funzioni. La ricerca ha dimostrato che contribuiscono ad aspetti dell’invecchiamento, dall’osteoporosi al diabete e alla debolezza muscolare. In questo caso, i ricercatori sapevano che l’obesità, sia negli esseri umani che nei topi, è correlata a un aumento dell’ansia e ad altri problemi emotivi. Tuttavia, i dettagli di questa relazione non sono chiari.
Utilizzando topi geneticamente modificati e topi normali , il team, che includeva ricercatori della Mayo Clinic Robert and Arlene Kogod Center on Aging e dell’Università di Newcastle, oltre ad altri, ha determinato che i topi dello studio sviluppavano più cellule adipose nell’area cerebrale che controlla l’ansia e avevano un aumento significativo di cellule senescenti in quella regione.
La pulizia delle cellule con farmaci senolitici nei due modelli di topi ha portato alla fine del comportamento ansioso; alla scomparsa delle cellule lipidiche nel cervello; e alla ripresa della neurogenesi, o normale crescita delle cellule neurologiche.
Come si fa a sapere se un topo è ansioso? Vengono utilizzati diversi test scientificamente convalidati. Un topo ansioso tende a evitare le aree aperte nel suo ambiente e tende a muoversi solo lungo le pareti esterne o gli angoli del suo recinto. Inoltre, i topi ansiosi si comportano in modo diverso nei labirinti, ottenendo risultati scadenti ed esitando, spesso non completando il test. Dopo la rimozione delle cellule zombie , i topi hanno ottenuto risultati molto migliori anche se erano ancora obesi.
Nel loro articolo gli autori affermano: “I nostri dati che dimostrano un legame tra obesità, senescenza e comportamenti ansiosi forniscono un supporto fondamentale alla potenziale fattibilità della somministrazione di senolitici per trattare i comportamenti ansiosi associati all’obesità, a condizione che gli studi clinici convalidino questo approccio”.
Affermano che sono necessarie ulteriori ricerche precliniche per determinare quale tipo di cellule senescenti siano responsabili e definire più compiutamente il meccanismo d’azione.
Cellule senescenti stressate e tossiche osservate nell’Alzheimer
Un tipo di stress cellulare noto per essere coinvolto nel cancro e nell’invecchiamento è stato ora implicato, per la prima volta, nella malattia di Alzheimer. I ricercatori della facoltà di UT Health San Antonio hanno riportato la scoperta sulla rivista Aging Cell.
Il team ha scoperto che lo stress, chiamato senescenza cellulare , è associato a dannosi grovigli di proteine tau che sono un segno distintivo di 20 malattie del cervello umano, tra cui l’Alzheimer e il trauma cranico . I ricercatori hanno identificato cellule senescenti nel tessuto cerebrale post-mortem di pazienti affetti da Alzheimer e le hanno poi trovate nel tessuto post-mortem di un’altra malattia del cervello, la paralisi sopranucleare progressiva.
La senescenza cellulare consente alla cellula stressata di sopravvivere, ma la cellula può diventare come uno zombie, funzionando in modo anomalo e secernendo sostanze che uccidono le cellule circostanti. “Quando le cellule entrano in questa fase, cambiano la loro programmazione genetica e diventano pro-infiammatorie e tossiche”, ha affermato l’autore senior dello studio Miranda E. Orr, Ph.D., scienziata di ricerca sanitaria VA presso il South Texas Veterans Health Care System, membro della facoltà del Sam and Ann Barshop Institute for Longevity and Aging Studies e istruttrice di farmacologia presso UT Health San Antonio. “La loro esistenza significa la morte del tessuto circostante”.
Il team ha confermato la scoperta in quattro tipi di topi che modellano la malattia di Alzheimer. I ricercatori hanno quindi utilizzato una combinazione di farmaci per eliminare le cellule senescenti dal cervello di topi di mezza età con Alzheimer. I farmaci sono dasatinib, un farmaco chemioterapico approvato dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento della leucemia, e quercetina, un composto flavonoide naturale presente nella frutta, nella verdura e in alcune bevande come il tè.
Dopo tre mesi di trattamento, i risultati sono stati entusiasmanti. “I topi avevano 20 mesi e soffrivano di una malattia cerebrale avanzata quando abbiamo iniziato la terapia”, ha detto il dott. Orr. “Dopo aver eliminato le cellule senescenti, abbiamo visto miglioramenti nella struttura e nella funzione del cervello. Ciò è stato osservato negli studi di risonanza magnetica cerebrale e negli studi istologici post-mortem della struttura cellulare. Il trattamento sembra aver fermato la malattia sul nascere”.
“Il fatto che siamo stati in grado di curare topi molto vecchi e di vedere miglioramenti ci dà la speranza che questo trattamento possa funzionare nei pazienti umani anche dopo che hanno manifestato sintomi di una malattia cerebrale”, ha affermato Nicolas Musi, MD, primo autore dello studio, professore di medicina e direttore del Sam and Ann Barshop Institute presso l’UT Health San Antonio. Dirige anche il Geriatric Research, Education and Clinical Center (GRECC) sponsorizzato dal VA nel South Texas Veterans Health Care System.
In genere, quando si testa un intervento sui topi affetti da Alzheimer, la terapia funziona solo se i topi vengono curati prima che la malattia si manifesti, ha affermato il dott. Musi
Nella malattia di Alzheimer, il tessuto cerebrale del paziente accumula grovigli di proteine tau e un altro deposito di proteine chiamato placche beta amiloidi. Il team ha scoperto che l’accumulo di tau era responsabile della senescenza cellulare . I ricercatori hanno confrontato topi con Alzheimer che avevano solo grovigli di tau con topi che avevano solo placche beta amiloidi. La senescenza è stata identificata solo nei topi con grovigli di tau.
In altri studi per confermare ciò, la riduzione genetica della tau riduceva anche la senescenza. Anche il contrario era vero. L’aumento della tau geneticamente aumentava la senescenza.
È importante notare che la combinazione di farmaci ha ridotto non solo la senescenza cellulare, ma anche i grovigli di tau nei topi affetti da Alzheimer. Si tratta di un trattamento farmacologico che non prende di mira specificamente la tau, ma ha ridotto efficacemente la patologia dei grovigli, ha affermato il dott. Orr.
“Quando abbiamo esaminato i loro cervelli tre mesi dopo, abbiamo scoperto che si erano deteriorati meno rispetto ai topi che avevano ricevuto un trattamento di controllo con placebo”, ha detto. “Non pensiamo che le cellule cerebrali siano effettivamente ricresciute, ma c’è stata una minore perdita di neuroni, un minore ingrossamento del ventricolo cerebrale, un migliore flusso sanguigno cerebrale e una diminuzione dei grovigli di tau . Questi farmaci sono stati in grado di eliminare la patologia tau”.
“Questo è il primo di quelli che prevediamo saranno molti studi per comprendere meglio questo processo”, ha detto il dott. Musi. “Poiché questi farmaci sono approvati per altri usi negli esseri umani, pensiamo che un passo logico successivo sarebbe quello di avviare studi pilota sulle persone”.
I farmaci prendono di mira specificamente, e quindi uccidono solo, le cellule senescenti . Poiché i farmaci hanno una breve emivita, vengono eliminati rapidamente dall’organismo e non sono stati osservati effetti collaterali.
Il dasatinib è un farmaco orale. I topi sono stati trattati con la combinazione ogni due settimane. “Quindi nei tre mesi di trattamento, hanno ricevuto il farmaco solo sei volte”, ha detto il dott. Orr. “Il farmaco entra, fa il suo lavoro e viene eliminato. Le cellule senescenti tornano con il tempo, ma ci aspettiamo che sarebbe possibile assumere di nuovo il farmaco e che venisse eliminato di nuovo. Questo è un enorme vantaggio: non sarebbe un farmaco che le persone dovrebbero assumere ogni giorno”.
Il dosaggio e la frequenza negli esseri umani dovranno essere determinati negli studi clinici, ha affermato.
Successivamente, i ricercatori studieranno se la senescenza cellulare è presente nel trauma cranico. Il TBI è un danno cerebrale che sviluppa l’accumulo di proteina tau ed è una causa significativa di disabilità sia in contesti militari che non militari, ha affermato il dott. Orr.