La nostra risposta immunitaria alle infezioni è controllata in modo critico dalle chemochine. Per capire come queste proteine di segnalazione coordinano le cellule immunitarie, i ricercatori di Bonn hanno esaminato più da vicino la chemochina Ccl3. Utilizzando una nuova tecnologia nota come topi Ccl3-EASER, hanno studiato il suo ruolo nel coordinare la risposta immunitaria all’infezione da citomegalovirus (CMV), che può portare a gravi malattie negli individui immunocompromessi.
La funzione delle cellule immunitarie
Le chemochine segnalano proteine che orchestrano l’interazione delle cellule immunitarie contro agenti patogeni e tumori. Per comprendere questa complessa rete, sono state sviluppate varie tecniche per identificare le cellule produttrici di chemochine.
Non è stato ancora possibile determinare quali cellule reagiscono a queste chemochine. I ricercatori dell’Ospedale universitario di Bonn (UKB) e dell’Università di Bonn hanno sviluppato una nuova classe di topi geneticamente modificati che consente l’identificazione simultanea di produttori e sensori di chemochine.
Usando la chemochina Ccl3 come “prova di principio”, hanno scoperto che la sua funzione nella difesa immunitaria contro i virus è diversa da quanto precedentemente ipotizzato. I loro risultati sono stati ora pubblicati sul Journal of Experimental Medicine.
La nostra risposta immunitaria alle infezioni è controllata in modo critico dalle chemochine. Per capire come queste proteine di segnalazione coordinano le cellule immunitarie, i ricercatori di Bonn hanno esaminato più da vicino la chemochina Ccl3. Utilizzando una nuova tecnologia nota come topi Ccl3-EASER, hanno studiato il suo ruolo nel coordinare la risposta immunitaria all’infezione da citomegalovirus (CMV), che può portare a gravi malattie negli individui immunocompromessi.
“Fino ad ora, si pensava che alcuni macrofagi, cellule che colonizzano tutti gli organi come guardiani del sistema immunitario, producessero Ccl3 per attirare le cellule immunitarie antivirali”, afferma il co-autore senior Prof. Dr. Christian Kurts, Direttore dell’Istituto di Medicina Molecolare e Sperimentale Immunologia (IMMEI) presso l’UKB. È anche membro dell’area di ricerca transdisciplinare 3 (TRA 3) “Life & Health” e del Cluster of Excellence Immunosensation 2 dell’Università di Bonn.
“In realtà abbiamo scoperto che le cellule killer naturali, in breve le cellule NK, sono i più importanti produttori di Ccl3 durante l’infezione da CMV”, afferma il co-autore senior Prof. Dr. Natalio Garbi, leader del gruppo di ricerca dell’IMMEI presso l’UKB. È anche membro del Cluster of Excellence Immunosensation 2 dell’Università di Bonn. Le cellule NK sono globuli bianchi che possono distruggere direttamente le cellule del corpo infettate dal virus.
Gli scienziati hanno scoperto che le cellule NK sono in una modalità di allarme permanente per essere pronte per la rapida produzione di Ccl3. Non appena si verifica un’infezione virale, l’organismo rilascia interferone di tipo I come segnale di allarme . Ciò innesca le cellule NK a produrre rapidamente la chemochina Ccl3.
“Le cellule NK non sono solo la fonte cellulare, cioè i produttori di Ccl3, ma anche i principali sensori per le chemochine in questo contesto”, afferma il co-autore senior Prof. Dr. Niels A. Lemmermann, leader del gruppo di ricerca dell’Università Istituto di Virologia dell’UKB e membro del Cluster of Excellence Immunosensation 2 dell’Università di Bonn.
Ciò significa che Ccl3 agisce come un segnale auto/paracrino attraverso il quale le cellule NK comunicano direttamente tra loro e coordinano la loro risposta antivirale.
“La strategia sperimentale utilizzata qui è completamente nuova. Può essere utilizzata anche per sostanze messaggere diverse da Ccl3, che vengono rilasciate durante varie infezioni, diverse forme di infiammazione o cancro”, spiega la dott.ssa Maria Belen Rodrigo, prima autrice e scienziata del IMMEI dell’UKB. Con questo lavoro i ricercatori di Bonn sono riusciti a comprendere meglio la complessa coreografia delle cellule immunitarie nella difesa contro i virus.
Le cellule immunitarie si muovono in modo indipendente
Le cellule immunitarie umane sono in grado di coordinare i propri movimenti in modo più indipendente di quanto si pensasse in precedenza. La ricercatrice InFLAMES Jonna Alanko ha scoperto che le cellule immunitarie non si limitano a seguire passivamente i segnali chimici nel loro ambiente. Al contrario, possono anche modellare questi segnali e navigare in ambienti complessi in modo auto-organizzato.
Il movimento direzionale delle cellule è un fenomeno essenziale e fondamentale della vita. È un prerequisito importante per lo sviluppo individuale, la riformazione dei vasi sanguigni e la risposta immunitaria, tra gli altri.
Uno studio condotto dalla ricercatrice post-dottorato Jonna Alanko si è concentrato sul movimento e sulla navigazione delle cellule immunitarie all’interno del corpo. Le chemochine, una classe di proteine di segnalazione, svolgono un ruolo cruciale nel guidare le cellule immunitarie verso posizioni specifiche.
Le chemochine si formano, ad esempio, nei linfonodi e creano segnali chimici chiamati gradienti di chemochine che le cellule seguono all’interno del corpo. Secondo Alanko questi gradienti di chemochine sono come una scia di profumo lasciata nell’aria, che diventa più leggera man mano che ci si allontana dalla sua fonte. L’articolo di ricerca è stato pubblicato sulla rivista Science Immunology .
L’idea tradizionale è che le cellule immunitarie riconoscano il loro bersaglio seguendo i gradienti di chemochine esistenti. In altre parole, le cellule che seguono questi segnali sono state viste come attori passivi, il che non è il caso nella realtà.
“Siamo stati in grado di dimostrare per la prima volta che, contrariamente alla concezione precedente, le cellule immunitarie non hanno bisogno di un gradiente di chemochine esistente per trovare la loro strada. Possono creare gradienti da sole e quindi migrare collettivamente ed efficientemente anche in ambienti complessi”, spiega Alanko.
Le cellule immunitarie hanno recettori con i quali possono percepire un segnale di chemochine. Uno di questi recettori si chiama CCR7 e si trova nelle cellule dendritiche .
Le cellule dendritiche sono cellule professionali presentanti l’antigene con un ruolo importante nell’attivazione dell’intera risposta immunitaria. Devono individuare un’infezione, riconoscerla e quindi migrare verso i linfonodi con le informazioni. Nei linfonodi , le cellule dendritiche interagiscono con altre cellule del sistema immunitario per avviare una risposta immunitaria contro gli agenti patogeni.
Lo studio condotto da Alanko ha rivelato che le cellule dendritiche non solo registrano un segnale di chemochine con il loro recettore CCR7, ma modellano anche attivamente il loro ambiente chimico consumando chemochine. In questo modo, le cellule creano gradienti locali che guidano il proprio movimento e quello di altre cellule immunitarie. I ricercatori hanno anche scoperto che le cellule T, un altro tipo di cellula immunitaria, possono trarre vantaggio da questi gradienti autogenerati per migliorare il proprio movimento direzionale.
“Quando le cellule immunitarie sono in grado di creare gradienti di chemochine , possono evitare gli ostacoli imminenti in ambienti complessi e guidare il proprio movimento direzionale e quello di altre cellule immunitarie”, spiega Jonna Alanko.
Questa scoperta aumenta la nostra comprensione di come le risposte immunitarie sono coordinate all’interno del corpo. Tuttavia, può anche rivelare come le cellule tumorali guidano il loro movimento per creare metastasi.
“Il recettore CCR7 è stato scoperto anche in molti tipi di cancro e in questi casi è stato osservato che il recettore stimola le metastasi del cancro. Le cellule tumorali potrebbero persino utilizzare lo stesso meccanismo delle cellule immunitarie per guidare il loro movimento. Pertanto, i nostri risultati potrebbero aiutare a progettare nuove strategie per modificare le risposte immunitarie e per colpire alcuni tipi di cancro”, osserva Jonna Alanko.
Jonna Alanko è una ricercatrice post-dottorato nel progetto InFLAMES Flagship, presso il laboratorio di ricerca MediCity della Facoltà di Medicina dell’Università di Turku in Finlandia. Ha condotto la maggior parte del suo studio recentemente pubblicato presso l’Istituto di scienza e tecnologia Austria (ISTA), in Austria, in un gruppo di ricerca guidato dal professor Michael Sixt.
Le cellule immunitarie modellano il proprio percorso
Quando combattono le malattie, le nostre cellule immunitarie devono raggiungere rapidamente il loro obiettivo. I ricercatori dell’Istituto di scienza e tecnologia Austria (ISTA) hanno ora scoperto che le cellule immunitarie generano attivamente il proprio sistema di guida per navigare attraverso ambienti complessi. Ciò mette in discussione le nozioni precedenti su questi movimenti.
Le scoperte dei ricercatori, pubblicate sulla rivista Science Immunology , migliorano la nostra conoscenza del sistema immunitario e offrono potenziali nuovi approcci per migliorare la risposta immunitaria umana.
Minacce immunologiche come germi o tossine possono formarsi ovunque all’interno del corpo umano . Fortunatamente, il sistema immunitario , il nostro scudo protettivo, ha i suoi modi complessi per affrontare queste minacce. Ad esempio, un aspetto cruciale della nostra risposta immunitaria coinvolge il movimento collettivo coordinato delle cellule immunitarie durante l’infezione e l’infiammazione. Ma come fanno le nostre cellule immunitarie a sapere quale strada andare?
Un gruppo di scienziati del gruppo Sixt e del gruppo Hannezo dell’Istituto di scienza e tecnologia Austria (ISTA) ha affrontato questa domanda. Nel loro studio i ricercatori hanno fatto luce sulla capacità delle cellule immunitarie di migrare collettivamente attraverso ambienti complessi.
Le cellule dendritiche (DC) sono uno degli attori chiave nella nostra risposta immunitaria. Funzionano come messaggeri tra la risposta innata, la prima reazione del corpo a un invasore, e la risposta adattativa, una reazione ritardata che prende di mira germi molto specifici e crea ricordi per combattere future infezioni. Come i detective, i DC scansionano i tessuti alla ricerca di intrusi.
Una volta individuato il sito dell’infezione, si attivano e migrano immediatamente verso i linfonodi, dove trasmettono il piano di battaglia e avviano le fasi successive della cascata. La loro migrazione verso i linfonodi è guidata dalle chemochine, piccole proteine di segnalazione rilasciate dai linfonodi , che stabiliscono un gradiente.
In passato si credeva che le DC e altre cellule immunitarie reagissero a questo gradiente esterno, spostandosi verso una concentrazione più elevata. Tuttavia, una nuova ricerca condotta presso l’ISTA ora mette in discussione questa nozione.
Gli scienziati hanno esaminato da vicino un recettore, una struttura superficiale trovata sulle DC attivate chiamata “CCR7”. La funzione essenziale di CCR7 è legarsi a una molecola specifica del linfonodo (CCL19), che innesca le fasi successive della risposta immunitaria . “Abbiamo scoperto che CCR7 non solo rileva CCL19 ma contribuisce anche attivamente a modellare la distribuzione delle concentrazioni di chemochine”, spiega Jonna Alanko, ex postdoc del laboratorio di Michael Sixt.
Utilizzando diverse tecniche sperimentali, hanno dimostrato che quando le DC migrano, assorbono e internalizzano le chemochine tramite il recettore CCR7, con conseguente deplezione locale della concentrazione di chemochine. Con meno molecole di segnalazione in giro, si spostano ulteriormente verso concentrazioni di chemochine più elevate. Questa duplice funzione consente alle cellule immunitarie di generare i propri segnali guida per orchestrare la loro migrazione collettiva in modo più efficace.
Per comprendere quantitativamente questo meccanismo su scala multicellulare, Alanko e colleghi hanno collaborato con i fisici teorici Edouard Hannezo e Mehmet Can Ucar, anch’essi dell’ISTA. Con la loro esperienza nel movimento e nella dinamica delle cellule , hanno creato simulazioni al computer in grado di riprodurre gli esperimenti di Alanko.
Con queste simulazioni, gli scienziati hanno previsto che il movimento delle cellule dendritiche non dipende solo dalle loro risposte individuali alla chemochina ma anche dalla densità della popolazione cellulare. “Si trattava di una previsione semplice ma non banale; più cellule ci sono, più netto è il gradiente che generano: evidenzia davvero la natura collettiva di questo fenomeno”, afferma Can Ucar.
Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che anche le cellule T, cellule immunitarie specifiche che distruggono i germi dannosi, beneficiano di questa interazione dinamica per migliorare il proprio movimento direzionale. “Siamo ansiosi di saperne di più su questo nuovo principio di interazione tra popolazioni cellulari con progetti in corso”, continua il fisico.
Le scoperte rappresentano un passo in una nuova direzione per quanto riguarda il modo in cui le cellule si muovono all’interno dei nostri corpi. Contrariamente a quanto si credeva in precedenza, le cellule immunitarie non solo rispondono alle chemochine, ma svolgono anche un ruolo attivo nel modellare il proprio ambiente consumando questi segnali chimici. Questa regolazione dinamica dei segnali di segnalazione fornisce un’elegante strategia per guidare il proprio movimento e quello di altre cellule immunitarie.
Questa ricerca ha implicazioni significative per la nostra comprensione di come le risposte immunitarie sono coordinate all’interno del corpo. Scoprendo questi meccanismi, gli scienziati potrebbero potenzialmente progettare nuove strategie per migliorare il reclutamento delle cellule immunitarie in siti specifici, come le cellule tumorali o le aree di infezione.
Rivelato un killer inaspettato di cellule immunitarie prive di un automarcatore
I ricercatori dell’Università di Kobe hanno scoperto un meccanismo completamente nuovo e inaspettato attraverso il quale il sistema immunitario può sbarazzarsi delle cellule prive di molecole che le identificano come parte del sé nei topi. La scoperta, pubblicata su Proceedings of the National Academy of Sciences , ha possibili implicazioni per il trattamento del cancro.
Il sistema immunitario comprende molti tipi di cellule che lavorano insieme per combattere le malattie. Due tipi importanti sono le cellule dendritiche e le cellule T. Le cellule dendritiche si trovano in posizioni strategiche in tutto il corpo, compresi l’intestino e la pelle, nonché nei linfonodi . Campionano il loro ambiente e presentano piccoli componenti derivati da questi campioni sulla loro superficie.
Le cellule T controllano questi campioni e se li riconoscono come estranei (o “non self”), avvieranno una risposta immunitaria , altrimenti andranno avanti. La capacità di distinguere il sé dal non sé è quindi una caratteristica chiave del sistema immunitario e le cellule T vengono sottoposte a un addestramento molto selettivo, da parte delle cellule dendritiche, per assicurarsi che possano fare questa distinzione.
Le cellule del nostro corpo presentano sulla loro superficie diverse molecole che le identificano come “sé” per le cellule immunitarie . Una di queste molecole autoidentificanti è CD47. È noto che se le cellule T fossero prive di CD47, verrebbero efficacemente eliminate da altre cellule immunitarie. Tuttavia, vari esperimenti con topi privi di CD47 non sono riusciti a fornire un’indicazione del meccanismo molecolare o di quali cellule fossero responsabili dell’eliminazione.
Il gruppo di ricerca formato dal professore associato Saito Yasuyuki, dal ricercatore post-dottorato Komori Satomi e dal professore incaricato Matozaki Takashi dell’Università di Kobe, che ha lavorato sull’interazione molecolare tra cellule dendritiche e cellule T e in particolare sul ruolo di CD47 in questo processo. processo, ha provato un nuovo approccio.
Saito spiega: “Abbiamo generato topi geneticamente modificati in cui solo le cellule T mancano di CD47. Questo è molto diverso dall’approccio convenzionale con topi che sistematicamente mancano di CD47 su tutte le cellule”. Questo nuovo approccio ha permesso loro di isolare il ruolo del CD47 sulle cellule T da altri fattori che potrebbero influenzare l’interazione.
I loro risultati hanno identificato chiaramente le cellule dendritiche come quelle che uccidono le cellule T prive di CD47. Questo non solo fa luce per la prima volta sul meccanismo dietro la scomparsa delle cellule T carenti di CD47, ma rivela anche una capacità del tutto inaspettata delle cellule dendritiche.
“Questo risultato è del tutto nuovo perché si credeva che le cellule carenti di CD47 fossero fagocitate da un tipo di cellule immunitarie chiamate ‘macrofagi’ e che le cellule dendritiche non inducessero mai la morte cellulare in altre cellule immunitarie”, afferma Saito. Il team ha così trovato un modo completamente nuovo in cui il corpo identifica le cellule mancanti del sé, ovvero le cellule prive di CD47 che vengono uccise direttamente dalle cellule dendritiche.
Questa scoperta suggerisce anche una nuova linea di ricerca. Ora che questa nuova capacità delle cellule dendritiche è stata scoperta, viene utilizzata anche su altri tipi di cellule e può essere utilizzata a scopo terapeutico? Saito dice: “I nostri risultati sollevano la domanda: le cellule dendritiche inducono la morte cellulare in altre cellule prive di CD47? Questa domanda è così importante perché questo nuovo meccanismo può essere applicato all’induzione della morte cellulare modificando il CD47 sulle cellule bersaglio, come come cellule tumorali .”
Il gruppo ha già avviato ulteriori progetti di ricerca per chiarire queste domande e anche per comprendere meglio il meccanismo alla base di questa capacità delle cellule dendritiche appena scoperta . Hanno anche iniziato a lavorare per verificare il potenziale del trattamento del cancro sulla base di questa nuova scoperta.
Come le cellule immunitarie sopravvivono alla battaglia contro il cancro
Il sistema immunitario del corpo è in grado di riconoscere e attaccare le cellule tumorali, ma quando queste sono in grado di superare questo attacco, nei pazienti si sviluppano tumori maligni. Una nuova ricerca condotta da ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH) scopre alcuni dei fattori chiave necessari per la sopravvivenza delle cellule immunitarie nella battaglia contro il cancro.
I risultati, pubblicati su Cell , indicano potenziali bersagli terapeutici per far pendere la bilancia in modo che il sistema immunitario possa sconfiggere efficacemente i tumori aggressivi.
I linfociti T citotossici (CTL) sono le cellule che riconoscono e distruggono le cellule tumorali e vengono attivati prima nei linfonodi drenanti il tumore. Da lì entrano nel flusso sanguigno per raggiungere i tumori e combattere le cellule maligne. Tuttavia, i tumori sono ambienti molto ostili per i CTL. Quando i ricercatori hanno utilizzato tecniche di imaging per esaminare cosa succede lì, hanno scoperto che per sopravvivere nei tumori, i CTL devono trascorrere del tempo nelle regioni adiacenti ai vasi sanguigni nel tessuto che circonda le cellule tumorali.
“All’interno di queste nicchie, sono in grado di interagire con una popolazione altamente attivata di cosiddette cellule dendritiche che forniscono segnali di sopravvivenza da cui dipendono i CTL”, spiega l’autore senior Thorsten Mempel, MD, Ph.D., direttore associato del Center for Immunologia e malattie infiammatorie presso MGH e professore di medicina presso la Harvard Medical School.
“Tali segnali, inclusa la citochina IL-15, consentono ai CTL di sopravvivere abbastanza a lungo da eliminare efficacemente le cellule tumorali e, in condizioni ideali, respingere completamente i tumori”.Mempel e i suoi colleghi si sono anche chiesti come i CTL siano riusciti a farsi strada in queste nicchie di sopravvivenza. Sospettavano un ruolo importante per le chemochine, che sono fattori di guida chemiotattica che dirigono la migrazione delle cellule immunitarie e le aiutano a ritrovarsi all’interno dei tessuti.
“Abbiamo scoperto che una chemochina chiamata CXCL16 è altamente espressa dalle cellule dendritiche attivate che occupano le nicchie associate ai vasi sanguigni e che il recettore per questa chemochina, chiamato CXCR6, aiuta i CTL ad accumularsi nelle nicchie ed è quindi fondamentale per la loro sopravvivenza nei tumori”, afferma l’autore principale Mauro Di Pilato, Ph.D., professore assistente presso il Dipartimento di Immunologia presso l’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas.
Questa comprensione dettagliata può aiutare gli scienziati a sviluppare immunoterapie più efficaci per i pazienti affetti da cancro. In studi paralleli , uno dei gruppi di ricerca coinvolti ha già ingegnerizzato i CTL per esprimere più CXCR6. Questa alterazione ha aumentato la capacità delle cellule di controllare la crescita del tumore nei modelli animali di cancro.
