I tumori prevengono attivamente la formazione di risposte immunitarie da parte delle cellule T citotossiche, che sono essenziali nella lotta contro il cancro. I ricercatori dell’Università Tecnica di Monaco (TUM) e dell’ospedale Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) hanno ora scoperto per la prima volta come ciò avvenga esattamente.
Lo studio, pubblicato sulla rivista Nature , fornisce le motivazioni per nuove immunoterapie contro il cancro e potrebbe rendere i trattamenti esistenti più efficaci. Un secondo articolo su Nature conferma i risultati.
le cellule del cancro eludono precocemente il sistema immunitario
Nel cancro, i tumori spesso compromettono la risposta immunitaria del corpo. Ad esempio, possono impedire alle cellule immunitarie di percepire le cellule tumorali come una minaccia o renderle inattive. Le immunoterapie mirano a superare questi meccanismi e a stimolare il sistema immunitario, in particolare le cellule T. Tuttavia, tali terapie non funzionano per un gran numero di pazienti affetti da cancro. I ricercatori di tutto il mondo sono alla ricerca delle cause e di nuove controstrategie.
Un team guidato dal Dr. Jan Böttcher, leader del gruppo di ricerca presso l’Istituto di immunologia molecolare della TUM, e dal Prof. Sebastian Kobold, vicedirettore del Dipartimento di farmacologia clinica della LMU Klinikum München, ha ora scoperto che i tumori utilizzano una sostanza messaggera per influenzare le cellule immunitarie nella fase iniziale della risposta immunitaria. Molte cellule tumorali mostrano un aumento della secrezione della sostanza messaggera prostaglandina E2. I ricercatori sono stati in grado di dimostrare che la prostaglandina E2 si lega a EP2 ed EP4, due recettori sulla superficie di alcune cellule immunitarie.
Queste cellule T simili a staminali migrano da altre aree del corpo nel tumore. Se la risposta immunitaria ha successo, si moltiplicano nel tumore e si sviluppano in cellule T citotossiche che attaccano il cancro.
“L’intero processo è fortemente limitato quando i tumori secernono la prostaglandina E2 e questo fattore si lega ai recettori EP2 ed EP4”, afferma Böttcher.
“La risposta delle cellule T crolla e il tumore può progredire.” Se i ricercatori impedissero l’interazione della sostanza messaggera e del recettore nei modelli tumorali, il sistema immunitario sarebbe in grado di combattere efficacemente i tumori.
Abbiamo scoperto un meccanismo che influenza la risposta immunitaria dell’organismo in una fase cruciale”, afferma Böttcher. “Molti tumori impediscono alle cellule T staminali di generare cellule T citotossiche nel tumore che potrebbero attaccare il cancro.”
Le attuali immunoterapie mirano a impedire al cancro di disattivare le risposte immunitarie in una fase successiva. Le terapie con inibitori del checkpoint, ad esempio, mirano a rilasciare il blocco delle cellule T citotossiche completamente differenziate e a “riattivarle”. Prima che si verifichi il temuto esaurimento delle cellule T, che altri ricercatori cercano di prevenire, devono essere presenti anche cellule T differenziate.
“Gli attuali approcci terapeutici sarebbero probabilmente più efficaci se gli effetti della prostaglandina E2 sulle cellule T staminali fossero bloccati per consentire la loro differenziazione senza ostacoli all’interno del tessuto tumorale”, afferma Kobold.
Ciò vale allo stesso modo per i recenti approcci che si basano sulla proteina IL-2 per stimolare le cellule T. Lo studio attuale mostra che non appena la prostaglandina E2 si lega ai due recettori, le cellule T non possono più rispondere all’IL-2. “Sospettiamo che anche i segnali IL-2 del corpo possano essere sufficienti per consentire alle cellule T di combattere con successo il cancro una volta che gli effetti della prostaglandina E2 sono stati bloccati”, afferma Kobold.
Una seconda pubblicazione di ricerca su Nature indaga gli effetti della prostaglandina E2 sul sistema immunitario. Per questo studio, gli autori, ricercatori dell’Ospedale universitario di Losanna, hanno collaborato con il team di Monaco. Nel loro laboratorio hanno esaminato, tra l’altro, le cellule T del tessuto tumorale umano . Quando hanno bloccato il rilascio della prostaglandina E2 nel tessuto tumorale, le cellule T hanno mostrato una migliore espansione e sono state quindi in grado di combattere le cellule tumorali umane in modo più efficace.
“Ora disponiamo di un punto di partenza concreto per migliorare significativamente le immunoterapie”, afferma Böttcher. “I ricercatori di tutto il mondo devono ora sviluppare strategie per superare le difese dei tumori. Dobbiamo fermare gli effetti della prostaglandina E2, impedendo ai tumori di produrre la molecola o rendendo le cellule immunitarie resistenti ad essa”.
Gli antibiotici rivelano un nuovo modo per combattere il cancro
Le cellule tumorali crescono e si diffondono nascondendosi dal sistema immunitario del corpo. L’immunoterapia consente al sistema immunitario di trovare e attaccare le cellule tumorali nascoste, aiutando i pazienti affetti da cancro a vivere una vita più lunga. Tuttavia, molti pazienti ottengono poco o nessun beneficio da questi trattamenti rivoluzionari.
Gli inibitori dei checkpoint immunitari sono le immunoterapie più utilizzate. Funzionano riconoscendo e bloccando le proteine che le cellule tumorali utilizzano per nascondersi dal sistema immunitario. Tuttavia, le cellule tumorali che non possiedono queste proteine utilizzano diversi modi per nascondersi. Poiché i pazienti affetti da questi tumori non rispondono agli inibitori del checkpoint immunitario, i ricercatori desiderano sviluppare nuove immunoterapie con bersagli diversi.
In uno studio pubblicato sul Journal for ImmunoTherapy of Cancer , i ricercatori dell’Università di Osaka hanno scoperto che gli antibiotici tetraciclinici aiutano il sistema immunitario a trovare le cellule tumorali in un modo diverso dalle attuali immunoterapie. Questi antibiotici stimolano le cellule immunitarie, note come linfociti T, ad attaccare e distruggere le cellule tumorali.
Abbiamo studiato l’antibiotico tetraciclina minociclina nel sangue e nel tessuto tumorale di pazienti affetti da cancro ai polmoni”, afferma l’autore principale Mari Tone. “Abbiamo scoperto che la minociclina potenzia l’attività antitumorale dei linfociti T prendendo di mira la galattina-1, che è una proteina immunosoppressiva prodotta dalle cellule tumorali”.
Il team ha scoperto che la galattina-1 aiuta le cellule tumorali a nascondersi dal sistema immunitario impedendo ai linfociti T citotossici di raggiungere il tumore. Dopo il trattamento con tetraciclina, la galattina-1 non è più stata in grado di impedire ai linfociti T di attaccare il tumore. Il blocco della galattina-1 potrebbe essere proprio la chiave per nuovi trattamenti contro il cancro.
“Questi antibiotici hanno un meccanismo d’azione diverso rispetto agli inibitori del checkpoint immunitario e ad altre immunoterapie utilizzate per trattare il cancro”, afferma l’autore corrispondente Kota Iwahori. “Ci auguriamo che questa ricerca porti allo sviluppo di nuovi farmaci che colpiscano diversi percorsi immunitari e possano apportare benefici alle persone affette da cancro, in particolare a coloro che non beneficiano delle attuali immunoterapie”.
Gli antibiotici tetraciclinici sono utilizzati da molti anni in tutto il mondo per il trattamento di pazienti affetti da malattie infettive . Ora, questi vecchi farmaci potrebbero indicare la strada a nuove immunoterapie per i malati di cancro che attualmente hanno poche opzioni terapeutiche.
Identificato un nuovo regolatore dell’evasione immunitaria nel cancro
I ricercatori della Northwestern Medicine hanno identificato un regolatore precedentemente sconosciuto dell’evasione immunitaria del tumore, che potrebbe aiutare a migliorare l’efficacia delle attuali e future immunoterapie antitumorali, secondo i risultati pubblicati sul Journal of Clinical Investigation.
“Lo studio fornisce una visione molecolare per comprendere il motivo per cui alcuni pazienti affetti da cancro non possono essere trattati con la terapia antitumorale con blocco del checkpoint, ma altri sì”, ha affermato Deyu Fang, Ph.D., professore di patologia di Hosmer Allen Johnson e autore senior dello studio. .
L’immunoterapia antitumorale è un tipo di trattamento antitumorale che aiuta il sistema immunitario a combattere il cancro e comprende una gamma di tipi di terapia, come gli inibitori del checkpoint immunitario . I punti di controllo immunitari aiutano a prevenire che il sistema immunitario sia troppo forte e sradica altre cellule , comprese le cellule tumorali .
Prendendo di mira questi punti di controllo utilizzando farmaci inibitori dei checkpoint, il sistema immunitario può rispondere e combattere meglio le cellule tumorali. Tuttavia, non tutti i pazienti rispondono bene all’immunoterapia e la ragione di fondo non è ancora chiara.
“La grande domanda è se possiamo trovare un approccio migliore per far sì che questa terapia funzioni per tutti i pazienti”, ha detto Fang.
Una proteina comune del punto di controllo immunitario presa di mira dai farmaci immunoterapici antitumorali è la PD-L1, che è espressa sulla superficie delle cellule immunitarie ed è anche aumentata sulla superficie di alcune cellule tumorali, aiutandole a eludere il sistema immunitario .
Pertanto, secondo Fang, l’identificazione di nuovi regolatori dell’espressione di PD-L1 nei tumori potrebbe migliorare l’efficacia delle immunoterapie antitumorali.
Nel presente studio, il team di Fang ha sviluppato una piattaforma di screening basata su CRISPR per analizzare l’intera famiglia di geni di deubiquitinazione sia da topi che da linee cellulari di cancro polmonare PD-L1 umano. Utilizzando questo approccio, i ricercatori hanno scoperto che il gene ATXN3 promuove l’evasione immunitaria del tumore promuovendo l’espressione di PD-L1 nelle cellule tumorali a livello trascrizionale.
Ulteriori analisi utilizzando il database Cancer Genome Atlas hanno rivelato una correlazione positiva tra i geni ATXN3 e CD274, che codificano per PD-L1, in oltre l’80% dei tumori umani. In particolare, ATXN3 era correlato positivamente con l’espressione di PD-L1 e i suoi fattori di trascrizione nell’adenocarcinoma polmonare, il tipo più comune di cancro polmonare non a piccole cellule, e nel melanoma.
“Poiché ATNX3 promuove l’espressione di PD-L1, abbiamo ipotizzato che la soppressione di ATXN3 possa migliorare l’immunità antitumorale in vivo”, ha affermato Fang, che è anche membro del Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center della Northwestern University.
Utilizzando CRISPR e altre tecniche di espressione genica mirate per eliminare ATXN3 in modelli murini di carcinoma polmonare PD-L1 , i ricercatori hanno scoperto che la soppressione dell’ATXN3 migliorava l’immunità antitumorale nei topi e migliorava l’efficacia della terapia con anticorpi PD-1.
I risultati suggeriscono che ATXN3 è un regolatore positivo per l’espressione del tumore PD-L1 e l’evasione immunitaria del tumore. Secondo Fang, i risultati suggeriscono anche che il targeting selettivo dell’ATXN3 può migliorare l’efficacia delle immunoterapie antitumorali nonché ridurre la tossicità e gli effetti collaterali avversi per tutti i pazienti.
“Se combiniamo un inibitore dell’ATXN3 e l’attuale immunoterapia antitumorale, possiamo migliorare l’efficacia terapeutica e ridurre la quantità di anticorpi necessari, il che significa ridurre gli effetti collaterali”, ha affermato Fang.
La difesa immunitaria nascosta contro il cancro
I ricercatori del Jonsson Comprehensive Cancer Center dell’UCLA hanno scoperto che alcune cellule immunitarie possono ancora combattere il cancro anche quando le cellule tumorali mancano di un’importante proteina su cui il sistema immunitario fa affidamento per aiutare a rintracciare le cellule tumorali.
Il team ha scoperto che l’assenza della proteina cruciale B2M sembra attivare una risposta immunitaria alternativa che coinvolge le cellule natural killer (NK) e le cellule T CD4 + sia negli studi sugli animali che nelle biopsie tumorali dei pazienti, indicando un potenziale meccanismo di backup nel sistema immunitario per riconoscere e attaccare le cellule tumorali.
Le immunoterapie, come il blocco dei checkpoint immunitari , si basano fortemente sulla riattivazione delle cellule T CD8 + , che riconoscono gli antigeni tumorali attraverso specifiche molecole di superficie sulle cellule tumorali. Le proteine B2M svolgono un ruolo chiave in questo processo per aiutare le cellule T CD8 + a identificare le cellule tumorali. Tuttavia, i ricercatori hanno notato che nei casi in cui la proteina B2M manca o è significativamente ridotta, il cancro di alcuni pazienti può ancora rispondere positivamente al blocco del checkpoint immunitario.
Per capirlo meglio, i ricercatori hanno modificato i geni dei topi affetti da melanoma utilizzando CRISPR/CAS9 per far perdere loro la proteina B2M, in modo simile a come la perdono alcune cellule tumorali . Hanno scoperto che in questi topi, le cellule immunitarie – in particolare le cellule T CD4 + e le cellule NK – potevano ancora combattere il cancro quando ricevevano il trattamento immunoterapico.
Allo stesso modo, un’ampia coorte di pazienti con melanoma ha scoperto che i tumori privi di B2M adeguati spesso mostravano una maggiore presenza di cellule NK attivate, suggerendo che queste cellule potrebbero svolgere un ruolo vitale nella lotta contro il cancro quando mancano i consueti marcatori di riconoscimento.
Lo studio dimostra che il sistema immunitario può ancora combattere alcuni tumori, come il melanoma, anche quando mancano di B2M, e quindi le cellule T CD8 + sono rese meno efficienti. La comprensione di questi meccanismi potrebbe aprire la strada allo sviluppo di trattamenti immunoterapeutici combinati più efficaci contro il cancro.
“L’inaspettato ruolo critico delle cellule NK e CD4 + T potrebbe essere un altro modo in cui il sistema immunitario può combattere alcuni tipi di tumori con l’aiuto di farmaci che bloccano i checkpoint immunitari”, ha affermato Mildred Galvez, MD/Ph.D. studente presso la David Geffen School of Medicine dell’UCLA-Charles R. Drew Medical Education Program e co-primo autore dello studio.
“Questo articolo è un altro esempio di come possiamo sfruttare in modo naturale il sistema immunitario del corpo per capire di quali attori abbiamo bisogno per colpire nuovamente il cancro”.