I ricercatori del laboratorio del dott. Jean Cook, presidente e professore del Dipartimento di biochimica e biofisica, hanno identificato i processi delle cellule cancerose che si verificano quando si assume un farmaco antitumorale destinato a fermare la rapida crescita cellulare nei tumori.
La reazione ai trattamenti delle cellule cancerose
Le cellule cancerose possono dirottare i cicli cellulari per aumentare esponenzialmente il loro numero, un processo chiamato proliferazione. I farmaci antitumorali possono fermare la crescita delle cellule cancerose avviando una complessa catena di eventi genetici e cellulari. Ma spesso questa storia è più complessa, e coinvolge trattamenti che non funzionano così bene come si sperava.
Una nuova ricerca del laboratorio di Cook suggerisce che un particolare enzima è essenziale per fermare la proliferazione delle cellule cancerose, in particolare quando ai pazienti vengono somministrati farmaci antitumorali. Ma la funzione di questo enzima non è uguale in tutti noi. Il laboratorio di Cook ha anche scoperto dettagli interessanti su come le cellule cancerose possono sfuggire alla terapia progettata per fermarle.
I loro risultati, pubblicati sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences , offrono agli sviluppatori di farmaci ulteriori spunti di riflessione da tenere in considerazione nella lotta contro i tumori.
Le cellule possono accendere e spegnere i geni per controllare l’espressione di alcune proteine. Alcune proteine hanno il compito di mantenere una divisione cellulare accurata ed efficace, proprio come i musicisti di un’orchestra sotto il controllo di un direttore d’orchestra. Le cellule hanno la capacità di “spegnere” i controlli di queste proteine regolatrici (ad esempio, rimuovere il direttore d’orchestra), e questo consente alle cellule di dividersi senza limiti e replicare il DNA per le cellule appena formate.
Per isolare e focalizzarsi sul ruolo che la degradazione proteica svolge nell’arresto della crescita cellulare , Cook e il suo studente laureato Brandon Mouery, hanno prima trattato cellule umane coltivate con palbociclib, un farmaco per il cancro al seno metastatico che prende di mira la proliferazione cellulare . Utilizzando microscopia, citometria a flusso e proteomica, i ricercatori hanno scoperto che l’enzima APC/C, che normalmente prende di mira le proteine per la degradazione per regolare il ciclo cellulare, aiuta a mantenere gli effetti positivi del palbociclib.
Questa scoperta suggerisce che i medici potrebbero sfruttare i livelli di APC/C nei tumori cancerosi per prevedere quanto bene i pazienti potrebbero rispondere al palbociclib e ad altri farmaci antitumorali della stessa classe. Ad esempio, una ridotta attività di APC/C potrebbe indicare che un paziente potrebbe avere una scarsa reazione al trattamento o potrebbe essere a maggior rischio di recidiva.
Cook e Mouery hanno anche scoperto che le cellule cancerose e non cancerose possono sfuggire all’arresto della proliferazione indotta dai farmaci e che le cellule fuggitive hanno difficoltà a replicare il DNA da sole. Una possibile spiegazione è che “scaricano” i loro compiti di replicazione del DNA a proteine che avviano la divisione cellulare verso la fine del ciclo cellulare. Le osservazioni suggeriscono che le cellule cancerose hanno percorsi molecolari alternativi che possono usare per stimolare una crescita cellulare incontrollata.
“La proliferazione cellulare è stata studiata intensamente per decenni, eppure possiamo ancora essere sorpresi”, ha affermato Cook, che è anche membro dell’UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. “In questo caso, abbiamo scoperto che le cellule cancerose possono eseguire il loro ciclo cellulare con un ordine di eventi capovolto. A volte la nostra comprensione dei libri di testo è ancora piuttosto incompleta, quindi dobbiamo mantenere una mente aperta e sfidare continuamente i paradigmi”.
Le nuove scoperte potrebbero portare a nuovi interventi in grado di fornire effetti di arresto della proliferazione di lunga durata. Combinando la loro conoscenza di questa nuova via di fuga con gli errori di replicazione del DNA associati al cancro, potrebbero aprire nuove strade per forzare le cellule cancerose a crescere in modo “autodistruttivo”.
Come le cellule cancerose del seno evitano la comune terapia contro il cancro
Un team interdisciplinare di ricercatori UNC-Chapel Hill provenienti da medicina computazionale, genetica, biostatistica e chirurgia ha studiato come la flessibilità del ciclo cellulare consenta alle cellule tumorali di sfuggire all’effetto dei farmaci antitumorali che prendono di mira la divisione cellulare. I membri UNC Lineberger Jeremy Purvis, Ph.D., professore di genetica, e Phillip Spanheimer, MD, professore associato di chirurgia, hanno guidato questo studio.
I farmaci che inibiscono il ciclo delle cellule cancerose , come il palbociclib, hanno aiutato a curare pazienti con il sottotipo di cancro al seno positivo al recettore degli estrogeni, negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (ER+/HER2−). Sebbene questi farmaci migliorino spesso i risultati dei pazienti, una piccola percentuale di cellule cancerose sopravvive e si divide in presenza di palbociclib, un fenomeno noto come resistenza frazionaria.
È fondamentale comprendere i meccanismi cellulari alla base della resistenza frazionata, perché la percentuale precisa di cellule cancerose resistenti nel tessuto del paziente è un forte indicatore dei risultati clinici.
In uno studio pubblicato su Proceedings of the National Academy of Sciences , un team di ricercatori della UNC-Chapel Hill dimostra che la resistenza frazionaria deriva da differenze tra cellule cancerose nelle proteine regolatrici del ciclo cellulare che consentono a un sottoinsieme di cellule di sfuggire alla terapia con palbociclib.
Il team ha combinato l’imaging multiplex a singola cellula per identificare cellule frazionatamente resistenti in campioni di tumore mammario sia coltivati che primari, asportati da pazienti. Le cellule resistenti hanno mostrato un accumulo prematuro di proteine multiple regolatrici del ciclo cellulare, nonché una maggiore sensibilità all’inibizione farmacologica dell’attività della chinasi 2 ciclina-dipendente, che è un altro programma di divisione cellulare e un altro potenziale bersaglio farmacologico.
Utilizzando approcci computazionali per tracciare il percorso delle cellule cancerose attraverso il ciclo cellulare, i ricercatori dimostrano come la flessibilità, o plasticità, tra i regolatori del ciclo cellulare dia origine a “percorsi” alternativi del ciclo cellulare che consentono alle singole cellule tumorali di sfuggire al trattamento con palbociclib.
Comprendere i driver della plasticità del ciclo cellulare e come eliminare i percorsi del ciclo cellulare resistenti potrebbe portare a terapie antitumorali migliorate che prendono di mira le cellule frazionatamente resistenti. E migliorare tali terapie probabilmente migliorerebbe i risultati per i pazienti.
Come dirottare i complessi degradanti per addormentare le cellule cancerose
I ricercatori dell’Università di Newcastle e Dundee hanno scoperto un percorso alternativo attraverso il quale il farmaco antitumorale palbociclib induce le cellule maligne alla morte cellulare, ovvero alla senescenza.
Palbociclib è un farmaco utilizzato per il trattamento del carcinoma mammario avanzato positivo al recettore degli estrogeni . Induce l’arresto del ciclo cellulare e la senescenza, uno stato di riposo irreversibile che contrassegna queste cellule “fuori servizio” per essere eliminate dal sistema immunitario.
In particolare, i dettagli meccanicistici di come il palbociclib induca le cellule tumorali alla senescenza sono in gran parte sconosciuti fino ad oggi. Il professor Matthias Trost della Newcastle University insieme ai colleghi della Dundee University ha studiato più in dettaglio la modalità di azione del farmaco e ha scoperto il proteasoma, un meccanismo di degradazione cellulare vitale per il controllo della proliferazione cellulare, come suo bersaglio ancora sconosciuto.
La loro scoperta potrebbe potenzialmente aiutare ad ampliare i trattamenti per il cancro al seno basati sul palbociclib e a identificare i pazienti che trarrebbero il massimo beneficio da questo farmaco. La ricerca è stata pubblicata oggi su The EMBO Journal.
Palbociclib è stato progettato per ostacolare la crescita tumorale impedendo alle molecole chiave della progressione del ciclo cellulare di svolgere il loro lavoro. In particolare, inibisce la chinasi ciclina-dipendente 4 (CDK4) e la CDK6 strettamente correlata; due fattori essenziali per guidare le cellule nella fase di replicazione del DNA.
Recenti osservazioni indicano che palbociclib induce un arresto più completo di quello che può essere ottenuto bloccando CDK4/6. Le cellule trattate con palbociclib si ritirano irreversibilmente dal ciclo di divisione cellulare ed entrano in uno stato denominato senescenza cellulare.
In questo studio, i ricercatori hanno affrontato più in dettaglio il motivo per cui le cellule trattate con palbociclib entrano in senescenza. I ricercatori hanno utilizzato un nuovo metodo chiamato thermal proteome profiling per rilevare i cambiamenti cellulari indotti da palbociclib.
Questa tecnologia si basa sull’osservazione dei cambiamenti indotti dal farmaco nella stabilità termica delle proteine cellulari. Il metodo rileverà le proteine che si legano direttamente al farmaco o cambiano la loro attività in risposta al farmaco.
Con questo approccio i ricercatori hanno identificato che il palbociclib ha indotto cambiamenti sostanziali nel proteasoma, il complesso proteico che degrada le proteine non necessarie o danneggiate. Più specificamente, il palbociclib dissocia il componente proteasomale ECM29. Una volta liberato, il proteasoma degrada le proteine necessarie per la progressione del ciclo cellulare, spingendo così le cellule verso la senescenza.
“Sebbene fosse noto che il palbociclib blocca la proliferazione inibendo CDK4/6, l’induzione dell’attività proteasomale potrebbe essere un meccanismo aggiuntivo che garantisce la completezza dell’arresto del ciclo cellulare”, afferma il dott. Mikael Björklund, uno degli autori principali dello studio.
L’attività proteasomale deve essere regolata con precisione per dirigere le cellule attraverso la divisione cellulare, degradando le proteine giuste al momento giusto per aiutare la cellula a progredire verso la fase successiva del ciclo di divisione. Tutto ciò che disturba questa stretta regolazione è probabile che ostacoli la proliferazione. Di conseguenza, sia gli attivatori che i soppressori dell’attività proteasomale sono stati presi in considerazione come opzioni di trattamento per il cancro al seno.
La scoperta che il palbociclib può attivare l’attività proteosomiale è importante quando si prendono in considerazione potenziali combinazioni di farmaci per il trattamento del cancro al seno.
“Il nostro lavoro suggerisce che gli inibitori del proteasoma e il palbociclib non sono una buona combinazione, dato che agiscono in direzioni opposte”, afferma il professor Matthias Trost dell’Institute of Cell and Molecular Biosciences dell’Università di Newcastle, che ha co-diretto lo studio.
I ricercatori hanno anche scoperto che, almeno per alcuni tipi di cancro al seno, i pazienti con bassi livelli di ECM29 avevano tempi di sopravvivenza senza ricadute più lunghi. “L’ECM29 potrebbe essere un biomarcatore per predire la reattività dei pazienti al palbociclib. Il farmaco sarebbe probabilmente più utile nei pazienti con alti livelli di ECM29”, afferma Trost.
