Le cellule canaglia, secondo Leonard Zon, MD, direttore del programma di ricerca sulle cellule staminali presso il Boston Children’s Hospital, dovrebbero essere stroncate sul nascere per evitare l’inizio di una leucemia potenzialmente fatale.
Per cercare di capire questa informazione, è necessario fare un passo indietro e spiegare di cosa si parla quando ci si riferisce alle “cellule canaglia”.
Con l’avanzare dell’età, molti di noi acquisiscono mutazioni che fanno sì che alcune delle nostre cellule staminali del sangue si moltiplichino più velocemente di altre, formando le proprie popolazioni distinte o “cloni“. Questo fenomeno è noto come emopoiesi clonale. In alcuni casi, un singolo clone originato da una singola cellula staminale geneticamente alterata o mutata può espandersi fino a costituire sino al 30 percento delle cellule del sangue di una persona.
Se un tale clone “canaglia” o cellula canaglia acquisisce più mutazioni, può portare alla mielodisplasia, una rara malattia del sangue e, a sua volta, alla leucemia.
Riuscire ad interrompere questa dinamica potrebbe aiutare sia gli adulti che sviluppano l’emopoiesi clonale con l’età che i bambini con una varietà di disturbi del sangue come la sindrome di Shwachman-Diamond, il deficit di GATA2 o il disturbo piastrinico familiare RUNX1, in cui l’emopoiesi clonale può svilupparsi durante l’infanzia.
“Questi bambini hanno una mutazione germinale che li mette a rischio di sviluppare la leucemia all’inizio della vita”, ha spiegato Serine Avagyan, MD, Ph.D., oncologa pediatrica presso il Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center e un collega in il laboratorio Zon. “Possono sviluppare l’emopoiesi clonale nell’adolescenza e talvolta in età più giovane. Riteniamo che queste sindromi di predisposizione facciano avanzare rapidamente il processo dell’emopoiesi clonale, con conseguente leucemia ad esordio precoce”.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Science.
Cellule canaglia: ecco come intervenire contro il loro sviluppo
È stato ipotizzato che alcune popolazioni di cellule staminali diventino dominanti, e alla fine cancerose, perché ottengono una sorta di vantaggio attraverso una mutazione genetica. Oppure, come avrebbe potuto dire Charles Darwin, diventano più “in forma”. Ma come?
“Se potessi capire come i cloni di cellule staminali del sangue diventano cancerosi, potrei prendere di mira in modo specifico il clone offensivo che sta causando il problema“, ha affermato Zon, che con il suo team, capitanato da Avagyan e Jonathan Henninger, Ph.D., ora al Whitehead Institute for Biomedical Research, ha concentrato i suoi studi sul pesce zebra. Uno strumento preferito del Zon Lab, i pesci zebra sono facili da allevare e i loro embrioni sono traslucidi. Questa qualità trasparente consente agli scienziati di osservare lo sviluppo delle cellule del sangue in tempo reale e osservare gli effetti di diverse mutazioni genetiche.
Una volta trovato un gene errante, più farmaci possono essere testati su larga scala, semplicemente aggiungendoli all’acqua dei pesci. Ad oggi, Zon attribuisce al pesce zebra la scoperta di quattro diversi farmaci che sono stati oggetto di studi clinici per il melanoma, l’anemia di Diamond-Blackfan e il carcinoma adenoide cistico, nonché un farmaco per migliorare i trapianti di sangue cordonale.
Il team di Zon ha utilizzato un modello di pesce zebra chiamato Zebrabow in cui i diversi colori delle cellule fungono da “codici a barre” della loro identità. Nel pesce zebra normale, le cellule staminali del sangue sono di più colori, il che indica la loro diversità. Utilizzando CRISPR, il team ha introdotto diverse mutazioni trovate nell’emopoiesi clonale umana nel pesce embrionale. Hanno quindi guardato per vedere se un colore delle cellule staminali diventava dominante come risultato, indicando che una popolazione di cellule canaglia del sangue aveva preso piede.
“Serine è stata in grado di creare mutazioni a mosaico, in modo tale che alcune delle cellule staminali del sangue possedevano la mutazione e altre no”, ha affermato Zon: “Potremmo quindi ‘competere’ con le cellule del pesce zebra per vedere quali mutazioni hanno causato il sopravvento di una certa linea di cellule”.
In effetti, alcune mutazioni, come nel gene asxl1 , hanno portato a una popolazione di cellule staminali del sangue e a un singolo colore delle cellule a diventare dominanti nel pesce zebra. I ricercatori sono poi andati oltre, esaminando quali geni i diversi tipi di cellule del sangue si stavano attivando di conseguenza.
I globuli bianchi maturi con mutazioni che causano l’emopoiesi clonale hanno attivato una serie di geni infiammatori. Al contrario, le cellule staminali del sangue mutate hanno attivato i geni anti-infiammatori e stavano producendo molecole anti-infiammatorie, proteggendosi dall’infiammazione. Quando il team ha eliminato uno di questi geni protettivi, nr4a1, quel clone mutante ha perso il suo vantaggio ed è diventato meno dominante.
“Ci sono state molte prove che il midollo osseo è davvero infiammato nei pazienti con emopoiesi clonale“, afferma Zon. “Ma questo è uno dei primi studi a dimostrare che ci sono percorsi nelle cellule staminali che le rendono resistenti all’infiammazione”.
Zon e Avagyan credono che eliminare quel fattore di resistenza potrebbe portare a strategie per fermare l’emopoiesi clonale e fermare la leucemia nella sua fase iniziale.
A tal fine, Zon e colleghi hanno in programma di cercare un farmaco a piccole molecole che abbia come bersaglio nr4a1 o fattori antinfiammatori correlati, un primo passo verso uno studio clinico che cercherebbe di ridurre il rischio di leucemia nelle persone con emopoiesi clonale e alta -mutazioni a rischio. Se ci riuscissero, il farmaco si aggiungerebbe all’arsenale di farmaci che il laboratorio ha scoperto per i pazienti con malattie del sangue e cancro, grazie al pesce zebra.
