La cecità in alcune malattie oculari ereditarie può essere causata da batteri intestinali ed è potenzialmente curabile con antimicrobici, secondo un nuovo studio sui topi condotto in collaborazione da un ricercatore dell’UCL e della Moorfields.
La ricerca è stata pubblicata su Cell.
Batteri intestinali possono causare la cecità?
Lo studio internazionale ha osservato che negli occhi con perdita della vista causata da una particolare mutazione genetica, nota per causare malattie oculari che portano alla cecità , sono stati trovati batteri intestinali nelle aree danneggiate dell’occhio.
Gli autori del nuovo studio e condotto congiuntamente da ricercatori cinesi, affermano che le loro scoperte suggeriscono che la mutazione genetica può rilassare le difese del corpo, consentendo così ai batteri nocivi di raggiungere l’occhio e causare cecità.
L’intestino contiene trilioni di batteri, molti dei quali sono fondamentali per una sana digestione. Tuttavia, possono anche essere potenzialmente dannosi.
I ricercatori stavano studiando l’impatto del gene Crumbs homolog 1 (CBR1), che è noto per essere espresso nella retina (il sottile strato di cellule nella parte posteriore dell’occhio) ed è fondamentale per costruire la barriera sangue-retina per regolare ciò che entra ed esce dall’occhio.
Il gene CRB1 è associato a malattie oculari ereditarie, più comunemente forme di amaurosi congenita di Leber (LCA) e retinite pigmentosa (RP); il gene è la causa del 10% dei casi di LCA e del 7% dei casi di RP in tutto il mondo.
Utilizzando modelli murini, il gruppo di ricerca ha scoperto che il gene CRB1 è fondamentale per controllare l’integrità del tratto gastrointestinale inferiore, la prima osservazione di questo tipo. Lì combatte gli agenti patogeni e i batteri nocivi regolando ciò che passa tra il contenuto dell’intestino e il resto del corpo.
Il team ha scoperto che quando il gene subisce una particolare mutazione, che ne attenua l’espressione (riducendone l’effetto), queste barriere sia nella retina che nell’intestino possono essere superate, consentendo ai batteri nell’intestino di muoversi attraverso il corpo e nell’occhio, portando alle lesioni della retina che causano la perdita della vista.
Fondamentalmente, il trattamento di questi batteri con antimicrobici, come gli antibiotici, è stato in grado di prevenire la perdita della vista nei topi anche se non ha ricostruito le barriere cellulari colpite nell’occhio.
Le malattie ereditarie degli occhi sono la principale causa di cecità tra le persone in età lavorativa nel Regno Unito. L’esordio della malattia può variare dalla primissima infanzia all’età adulta, ma il peggioramento è irreversibile e ha implicazioni per tutta la vita. Ad oggi, lo sviluppo dei trattamenti si è concentrato in gran parte sulle terapie geniche.
I risultati di questo studio suggeriscono che il semplice utilizzo di antimicrobici potrebbe aiutare a prevenire il deterioramento delle malattie oculari ereditarie associate a CRB1. Il lavoro futuro esaminerà se ciò si applica agli esseri umani.
Il co-autore principale, il professor Richard Lee (UCL Institute of Ophthalmology e Moorfields Eye Hospital NHS Foundation Trust), ha dichiarato: “Abbiamo trovato un collegamento inaspettato tra l’intestino e l’occhio, che potrebbe essere la causa della cecità in alcuni pazienti.
“I nostri risultati potrebbero avere enormi implicazioni per trasformare il trattamento delle malattie oculari associate a CRB1. Speriamo di continuare questa ricerca negli studi clinici per confermare se questo meccanismo è effettivamente la causa della cecità nelle persone e se i trattamenti mirati ai batteri potrebbero prevenire la cecità.
“Inoltre, poiché abbiamo rivelato un meccanismo del tutto nuovo che collega la degenerazione della retina all’intestino, i nostri risultati potrebbero avere implicazioni per uno spettro più ampio di patologie oculari, che speriamo di continuare a esplorare con ulteriori studi.”
La terapia genica aiuta a combattere alcune forme di cecità
Si stima che nel mondo circa 295 milioni di persone soffrano di problemi alla vista. Circa 43 milioni di queste persone vivono con la cecità. Anche se non tutte le forme di cecità possono essere curate, recenti scoperte scientifiche hanno scoperto nuovi modi per trattare alcune forme di cecità ereditaria attraverso la terapia genica.
Jean Bennett è un esperto di terapia genica e professore emerito di oftalmologia presso l’Università della Pennsylvania. Lei e il suo laboratorio hanno sviluppato il primo farmaco di terapia genica per una malattia genetica ad essere approvato negli Stati Uniti. Il farmaco, Luxturna , tratta i pazienti con distrofia retinica associata alla mutazione biallelica RPE65, una rara malattia genetica che causa disturbi visivi e cecità nei pazienti in fase iniziale. vita.
A marzo, Bennett ha parlato alla Imagine Solutions Conference del 2023 a Naples, in Florida, su cos’è la terapia genica, perché è importante e sul successo che lei e il suo team hanno avuto nell’aiutare i ciechi a vedere. La conversazione ha raggiunto Bennett dopo la conferenza. Le sue risposte modificate sono riportate di seguito.
La terapia genica è un insieme di tecniche che sfruttano il DNA o l’RNA per curare o prevenire le malattie. La terapia genica tratta le malattie principalmente in tre modi : sostituendo un gene che causa la malattia con una copia sana, nuova o modificata, di quel gene; attivare o disattivare i geni; e iniettando un gene nuovo o modificato nel corpo.
In passato molti medici non ritenevano necessario identificare la base genetica delle malattie oculari perché la cura non era ancora disponibile. Tuttavia, alcuni specialisti, tra cui me e i miei collaboratori , hanno individuato questi difetti nella nostra ricerca, convinti che un giorno il trattamento sarebbe stato possibile. Nel corso del tempo, siamo riusciti a creare un trattamento progettato per individui con particolari difetti genetici che portano alla cecità congenita.
Questo sviluppo della terapia genica per le malattie ereditarie ha ispirato altri gruppi in tutto il mondo ad avviare studi clinici mirati ad altre forme genetiche di cecità, come la coroideremia , l’acromatopsia , la retinite pigmentosa e persino la degenerazione maculare legata all’età , che portano tutte alla perdita della vista . Esistono almeno 40 studi clinici che arruolano pazienti con altre forme genetiche di malattia che porta alla cecità.
I trattamenti di terapia genica sono ora disponibili nelle farmacie e nelle sale operatorie di tutto il mondo.
La terapia genica viene utilizzata anche per ripristinare la vista in persone i cui fotorecettori, le cellule della retina che rispondono alla luce, sono completamente degenerati. Questo approccio utilizza la terapia optogenetica , che mira a far rivivere i fotorecettori degenerati aggiungendo molecole sensibili alla luce alle cellule, migliorando così drasticamente la vista di una persona.
Oggi negli Stati Uniti esistono molte terapie geniche approvate, ma la maggior parte è combinata con terapie cellulari in cui una cellula viene modificata in una piastra e poi iniettata nuovamente nel paziente.
La maggior parte di queste terapie mirano a diverse forme di cancro, anche se ce ne sono diverse per malattie ereditarie devastanti. Il farmaco Skysona è un nuovo farmaco di terapia genica iniettabile che tratta i ragazzi di età compresa tra 4 e 17 anni affetti da adrenoleucodistrofia cerebrale , una malattia genetica in cui un accumulo di acidi grassi a catena molto lunga nel cervello può portare alla morte.
La terapia genica che io e il mio team abbiamo sviluppato è stato il primo progetto approvato dalla FDA che prevedeva l’iniezione di una terapia genica direttamente in una persona, in questo caso nella retina. Solo un’altra terapia genica approvata dalla FDA viene somministrata direttamente al corpo: una che mira all’atrofia muscolare spinale , una malattia che causa debolezza muscolare progressiva e infine la morte. Il farmaco, Zolgensma, viene iniettato per via endovenosa nei neonati e nei bambini a cui è stata diagnosticata la malattia, consentendo loro di vivere come bambini sani e attivi.
Oggi esistono più di due dozzine di terapie cellulari e geniche approvate dalla FDA, comprese le terapie con cellule CAR T, in cui le cellule T, un tipo di cellule del sistema immunitario, vengono modificate in laboratorio per attaccare meglio le cellule tumorali nel corpo, e terapie per varie malattie del sangue.
Sono molto entusiasta di alcuni prossimi studi clinici che il mio team avvierà presto per colpire altre malattie devastanti che portano alla cecità. Incorporeremo un nuovo test di visione funzionale: come gli occhi, il cervello e i percorsi visivi tra loro lavorano insieme per aiutare una persona a muoversi nel mondo. Questo test utilizza un gioco di realtà virtuale che non solo è divertente per l’utente ma promette di fornire una misura oggettiva della visione funzionale della persona. Spero che il nostro test di realtà virtuale ci informerà di eventuali potenziali benefici derivanti dai trattamenti e servirà anche come utile misura dei risultati per altri studi clinici sulla terapia genica e cellulare che coinvolgono la vista.
Le sfide più grandi riguardano le malattie sistemiche, ovvero le malattie che colpiscono l’intero corpo piuttosto che un singolo organo o parte del corpo. Per queste malattie devono essere somministrate dosi elevatissime di reagenti per la terapia genica. Tali malattie comportano non solo sfide tecniche – come ad esempio come produrre enormi quantità di composti di terapia genica senza contaminarli – ma anche difficoltà a garantire che il trattamento colpisca i tessuti malati senza causare effetti collaterali tossici sul sistema immunitario. Questo livello di problema non esiste con gli occhi, dove vengono utilizzate dosi relativamente piccole e l’esposizione al resto del corpo è limitata.
Un’altra sfida è come affrontare le malattie in cui il gene bersaglio è molto grande. Gli attuali approcci per somministrare trattamenti nelle cellule non hanno la capacità di contenere geni di grandi dimensioni.
Il costo rimane una questione chiave in questo sforzo: i farmaci per la terapia genica sono enormemente costosi . Man mano che i produttori di farmaci riusciranno a perfezionare questa tecnica, i farmaci di terapia genica potrebbero diventare più comuni, provocando di conseguenza un calo del loro prezzo.
La cura genetica per la cecità potrebbe presto diventare realtà
I pazienti che avevano perso la vista a causa di una malattia retinica ereditaria, dopo essere stati trattati con una nuova terapia genica, potevano vedere abbastanza bene da potersi muovere in un labirinto, secondo una ricerca presentata oggi al meeting annuale dell’American Academy of Ophthalmology.
I pazienti nello studio avevano una condizione chiamata amaurosi congenita di Leber (LCA), che inizia nell’infanzia e progredisce lentamente, fino a causare cecità completa. Questa nuova terapia genica, prima nel suo genere, è attualmente all’esame della Food and Drug Administration statunitense per una potenziale approvazione quest’anno. Attualmente non sono disponibili trattamenti per le malattie ereditarie della retina .
L’oftalmologo Stephen R. Russell, MD, dell’Università dell’Iowa, è uno dei ricercatori principali di questo trattamento pionieristico. I dati del primo studio randomizzato e controllato di fase 3 hanno mostrato che 27 dei 29 pazienti trattati (93%) hanno sperimentato miglioramenti significativi nella vista, sufficienti da poter navigare in un labirinto in condizioni di luce da scarsa a moderata. Hanno anche mostrato un miglioramento della sensibilità alla luce e della visione periferica, che sono due deficit visivi riscontrati da questi pazienti.
L’approvazione potrebbe aprire la porta ad altre terapie geniche che potrebbero eventualmente curare le oltre 225 mutazioni genetiche note per causare cecità. Potrebbe essere applicato alla retinite pigmentosa, un’altra malattia ereditaria della retina causata da un gene difettoso . Oppure, in futuro, la terapia genica potrebbe fornire proteine chiave necessarie per ripristinare la vista in malattie più comuni come la degenerazione maculare legata all’età.
La LCA è rara e colpisce circa 1 individuo su 80.000. Può essere causata da uno o più dei 19 geni diversi . Il trattamento, chiamato voretigene neparvovec (Luxturna, Spark Therapeutics), prevede una versione geneticamente modificata di un virus innocuo. Il virus viene modificato per trasportare una versione sana del gene nella retina. I medici iniettano miliardi di virus modificati in entrambi gli occhi del paziente.
Il trattamento non ripristina la visione normale. Tuttavia, consente ai pazienti di vedere forme e luce, consentendo loro di spostarsi senza bastone o cane guida. Non è chiaro quanto durerà il trattamento, ma finora la maggior parte dei pazienti ha mantenuto la vista per due anni.
Più di 200 pazienti affetti da LCA hanno partecipato a studi di terapia genica dal 2007. Tuttavia, nessuna terapia genica si è avvicinata così tanto all’approvazione della FDA per la malattia della retina o qualsiasi altra malattia dell’occhio. Nel mese di ottobre, un comitato consultivo della FDA ha approvato all’unanimità il trattamento. La FDA non è obbligata a seguire le raccomandazioni dei suoi comitati consultivi, ma di solito lo fa. Si prevede che l’agenzia prenda la sua decisione entro gennaio 2018.
