Cardiopatia congenita: la chiave è in 400 geni

“Conoscere la diagnosi genetica ci consentirà di migliorare l’assistenza anticipando le esigenze particolari dei pazienti e fornendo cure mirate per migliorare i risultati dopo un intervento chirurgico al cuore“, ha dichiarato la studiosa: “Si stima che più di 400 geni contribuiscano alla malattia coronarica, ma ne abbiamo trovati solo 200“.

Le varianti di questi geni sono molto rare e rnecessitano di tecnologie genetiche complesse per poter essere individuate. Il Pediatric Cardiac Genomics Consortium (PCGC), dove collabora la Morton, ha a disposizione un database di oltre 16.000 bambini. Circa un quinto di loro sono pazienti al Boston Children’s. Più di 5.000 partecipanti al consorzio hanno avuto il sequenziamento dell’esoma e più di 3.000 hanno sequenziato il loro genoma completo. Grazie a questo lavoro è stato possibile scoprire diversi nuovi geni.

La ricerca ha permesso di indit una frequente connessione genetica tra CHD e disturbi dello sviluppo neurologico. In passato, questi disturbi erano spesso attribuiti a complicazioni di un intervento chirurgico al cuore o semplicemente ad avere un cuore debole. Ma questi fattori spiegano solo il 30 per cento circa del rischio: “Molti geni nello sviluppo cardiaco e nel neurosviluppo sono condivisi”, ha spiegato la scienziata

La storia del gene TAF1 illustra questo punto. Diversi anni fa, la Morton ha studiato attentamente le cartelle di un paziente nato con un difetto del setto ventricolare, idrocefalo e con un ritardo dello sviluppo globale. Attraverso il sequenziamento genomico, Morton e i suoi colleghi hanno trovato una variante in TAF1. Questo gene non è mai stato collegato alla Cardiomiopatia congenita, ma è stato collegato a disabilità intellettiva sindromica, restrizione della crescita intrauterina, ipotonia e distonia/parkinsonismo.

Morton ha iniziato a fare il punto della situazione quando ha incontrato un secondo paziente al Boston Children’s con una variante TAF1, tetralogia di Fallot e ritardi motori e verbali. Cercando tra i rapporti nella letteratura medica, la scienziata ha osservato che molti pazienti con varianti TAF1 e ritardo intellettuale o dello sviluppo (ID/DD) hanno avuto anche diagnosi cardiache, sebbene non fossero evidenziate.

In tutto, la studiosa ha identificato 26 pazienti con mutazioni TAF1 in letteratura e ha scoperto che circa la metà dei pazienti osservati aveva una malattia coronarica. La scienziata ha riportato questi risultati, corroborati dai dati del PCGC, in una pubblicazione del 2020 .

Nelle indagini correlate, Morton ha collaborato con Ellen Grant, Jane Newburger, e altri colleghi per condurre studi di risonanza magnetica cerebrale in pazienti con tetralogia di Fallot e CHD a ventricolo singolo. La squadra di esperti ha rintracciato cambiamenti nel ripiegamento del cervello che potrebbero prevedere quali bambini con cardiopatia congenita siano più a rischio di deficit cognitivi. Questi bambini potrebbero beneficiare di una diagnosi precoce e di conseguenza di interventi terapeutici mirati e tempestivi.

Un altro ramo della ricerca della Morton sta prendendo in considerazione la relazione genetica tra cardiopatia congenita e rischio di una diagnosi di cancro: “Sappiamo che i pazienti con CHD si ammalano di cancro prima e a un tasso più elevato”, ha specificato l’esperta: “È difficile sapere se le varianti genetiche siano responsabili, perché il cancro è così raro nei bambini. Sono interessata ad arruolare pazienti e saperne di più”.

La studiosa ha notato che molti geni che svolgono ruoli chiave nello sviluppo iniziale possono anche agire come geni del cancro se la loro funzione viene persa in seguito. Nel 2021, ha pubblicato uno studio in JAMA Cardiology che ha coinvolto 4.443 pazienti con CHD dal database PCGC con 9.808 controlli.

I pazienti con CHD avevano un tasso aumentato del 30% di varianti dannose nei geni associati al cancro. Queste varianti sono state trovate più spesso in pazienti che avevano anche condizioni non cardiache, incluso ID/DD:  “Se esiste un legame tra CHD e cancro, sarebbe un’enorme indicazione per cambiare gli approcci di screening del cancro per i pazienti con CHD”, ha specificato Morton.

Alla ricerca di ulteriori cause genetiche di CHD, la scienziata è particolarmente interessata allo studio delle varianti in segmenti di DNA che non codificano proteine ​​ma regolano invece l’espressione di altri geni, attivandoli o disattivandoli.

 Come ha dettagliato in un articolo completo su Nature Reviews Cardiology, le varianti in queste regioni non codificanti potrebbero rappresentare circa il 55% dei casi di CHD geneticamente inspiegabili. Molte di queste varianti sorgono dopo il concepimento piuttosto che essere ereditate e spesso colpiscono i geni che sono espressi nelle prime cellule cardiache ad emergere.

E questo è un altro approccio che Morton sta adottando: cercare i geni coinvolti nello sviluppo del cuore in generale, aiutata dall’apprendimento automatico, e cercare varianti in queste regioni nei pazienti con CHD. Successivamente la scienziata potrebbe modellare i loro effetti nelle cellule del cuore umano create attraverso la tecnologia delle cellule staminali, in collaborazione con il laboratorio di William Pu, pensa che questo potrebbe riempire un altro 5 percento dei casi.

Mentre la terapia intensiva neonatale intensifica il suo programma di test genomici, Morton può condividere informazioni genetiche con famiglie di bambini nati con CHD, a condizione che qualsiasi variante identificata sia stata adeguatamente controllata come probabile contributore: “Non appena riusciamo a spostare un gene oltre la soglia, possiamo incorporarlo nei test genetici e portare avanti la medicina“, ha concluso l’esperta.