La resistenza alle terapie mirate al carcinoma mammario HER2 può essere un problema quando si trattano pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo (HER2+). Pertanto, l’identificazione di nuove terapie per questo gruppo di pazienti è importante. 
I ricercatori del Leibniz Research Center for Working Environments and Human Factors di Dortmund (IfADo) hanno già dimostrato che l’enzima EDI3 è associato a cambiamenti nel metabolismo delle cellule tumorali. I loro risultati più recenti rivelano che l’inibizione dell’EDI3 può essere un nuovo obiettivo terapeutico nei pazienti con carcinoma mammario ER-HER2+ resistente alla terapia.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Journal of Experimental & Clinical Cancer Research.
Carcinoma mammario HER2 positivo: qualche dettaglio sul nuovo approccio terapeutico
Le cellule tumorali alterano il loro metabolismo per mantenere la crescita, garantendo così la loro sopravvivenza. Gli enzimi regolano il metabolismo e sono quindi validi candidati per terapie antitumorali mirate. I ricercatori di IfADo hanno già identificato uno di questi enzimi: EDI3.
La glicerofosfodiesterasi EDI3, che scinde la glicerofosfocolina in colina e glicerolo-3-fosfato, influenza il metabolismo della colina e dei fosfolipidi ed è stata collegata a funzioni rilevanti per il cancro in vitro. Mentre l’importanza del metabolismo della colina nel cancro al seno è stata studiata, il ruolo di EDI3 in questo tipo di cancro non è stato ancora esplorato.
I ricercatori hanno dimostrato che l’espressione di EDI3 è più alta carcinoma mammario HER2+ nell’uomo e che sia l’espressione che l’ attività enzimatica erano più alte nelle linee cellulari di cancro al seno ER-HER2+. Il silenziamento di HER2 e l’inibizione della segnalazione di HER2 hanno ridotto l’espressione di EDI3. L’inibizione di EDI3, a sua volta, ha principalmente ridotto la vitalità delle cellule ER-HER2+. Inoltre, l’inibizione di EDI3 nelle cellule ER-HER2+ resistenti alla terapia mirata a HER2 ha ridotto la vitalità cellulare in vitro e la crescita del tumore in vivo nei topi.
Sulla base di questi risultati, i ricercatori concludono che l’espressione di EDI3 è sovraregolata nel carcinoma mammario ER-HER2+ rispetto ad altri sottotipi. Inoltre, l’inibizione di EDI3 porta a una significativa riduzione della vitalità e della crescita del tumore, specialmente nelle cellule di carcinoma mammario ER-HER2+ che sono resistenti alle terapie convenzionali mirate a HER2. Mirare all’EDI3 può quindi essere un approccio terapeutico per potenziare l’effetto delle terapie standard o un’alternativa in caso di resistenza alle terapie standard.
HER2 è il nome di un recettore del fattore di crescita. Il suo compito è raccogliere segnali dall’esterno della cellula, condurli all’interno della cellula, portando alla stimolazione della divisione cellulare. Se un paziente ha una quantità eccessiva di recettore del fattore di crescita HER2, il tumore viene definito HER2+, un sottotipo di carcinoma mammario. Come risultato dei numerosi segnali di crescita, il tumore può dividersi in modo incontrollabile.
Determinare lo stato del carcinoma mammario HER2 è importante poiché ci sono farmaci che mirano specificamente a HER2. La maggior parte dei pazienti HER2+ risponde con successo a tali farmaci, ma per alcuni la resistenza alla terapia è un problema. Pertanto, sono necessari trattamenti alternativi per questo sottotipo di tumore.
Oltre alla segnalazione del carcinoma mammario HER2, l’ormone estrogeno può anche influenzare la crescita delle cellule del cancro al seno . L’estrogeno si lega ai siti di legame ( recettori ormonali ) della cellula, che quindi attiva l’espressione di geni che favoriscono la crescita cellulare. Per determinare se un tumore cresce in modo ormono-dipendente, viene spesso esaminata la proporzione di cellule e la quantità dei corrispondenti recettori ormonali. Il risultato è espresso dall’indicazione ER+ (recettore per gli estrogeni positivo) o ER- (recettore per gli estrogeni negativo).
Il carcinoma mammario HER2-positivo è un tumore al seno che risulta positivo per una proteina chiamata recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2). Questa proteina favorisce la crescita delle cellule tumorali.
In circa 1 tumore al seno su 5, le cellule tumorali hanno copie extra del gene che produce la proteina HER2 . Il carcinoma mammario HER2 -positivi tende ad essere più aggressivi rispetto ad altri tipi di tumore al seno.
I trattamenti mirati specificamente a HER2 sono molto efficaci. Questi trattamenti sono così efficaci che la prognosi per il carcinoma mammario HER2 -positivo è in realtà abbastanza buona.
Alcuni farmaci chemioterapici standard possono anche essere efficaci nel trattamento del carcinoma mammario HER2 -positivi, sebbene questi farmaci non prendano di mira specificamente la proteina HER2 .
Gli esperti raccomandano che ogni carcinoma mammario invasivo venga testato per la presenza di HER2 perché i risultati influiscono in modo significativo sulle raccomandazioni e sulle decisioni terapeutiche. Il test HER2 non viene eseguito di routine per il carcinoma duttale in situ, se non come parte di una sperimentazione clinica.
Ogni volta che il carcinoma mammario si ripresenta o si diffonde, le cellule tumorali dovrebbero essere testate nuovamente per HER2 e per lo stato del recettore ormonale, poiché questi possono cambiare rispetto alla diagnosi originale.
Circa il 15-20% dei tumori al seno presenta livelli più elevati di una proteina nota come HER2. Questi tumori sono chiamati tumori al seno HER2-positivi. Tutti i tumori al seno invasivi devono essere testati per HER2 sul campione bioptico o quando il tumore viene rimosso con un intervento chirurgico.
Un test chiamato test di immunoistochimica (IHC) o test di ibridazione in situ fluorescente (F ISH) viene utilizzato per scoprire se le cellule tumorali hanno un livello elevato della proteina HER2. Non è chiaro se un test sia più accurato dell’altro, ma FISH è più costoso e richiede più tempo per ottenere i risultati. Spesso il test IHC viene eseguito per primo.
Se il risultato IHC è 0, il cancro è considerato HER2-negativo . Questi tumori non rispondono al trattamento con farmaci mirati a HER2.
Se il risultato IHC è 1+, il cancro è considerato HER2-negativo . Questi tumori di solito non rispondono al trattamento con farmaci che prendono di mira HER2, ma una nuova ricerca mostra che alcuni farmaci HER2 potrebbero aiutare in alcuni casi (vedi sotto).
Se il risultato IHC è 2+, lo stato HER2 del tumore non è chiaro e viene definito ” equivoco “. Ciò significa che lo stato HER2 deve essere testato con FISH per chiarire il risultato.
Se il risultato IHC è 3+, il tumore è HER2-positivo . Questi tumori sono solitamente trattati con farmaci che prendono di mira HER2.
Alcuni tumori al seno che hanno un risultato IHC di 1+ o un risultato IHC di 2+ insieme a un test FISH negativo potrebbero essere chiamati tumori HER2-low . Questi tumori al seno sono ancora in fase di studio, ma sembrano trarre beneficio da alcuni farmaci mirati a HER2 .
Alcuni tumori al seno che hanno un risultato IHC di 1+ o un risultato IHC di 2+ insieme a un test FISH negativo potrebbero essere chiamati tumori HER2-low . Questi tumori al seno sono ancora in fase di studio, ma sembrano trarre beneficio da alcuni farmaci mirati a HER2 .
I tumori al seno triplo negativo non hanno troppo HER2 e inoltre non hanno recettori per estrogeni o progesterone . Sono HER2-, ER- e PR-negativi. La terapia ormonale e i farmaci che prendono di mira HER2 non sono utili nel trattamento di questi tumori. Vedi Cancro al seno triplo negativo per saperne di più.
Il carcinoma mammario triplo positivo si distingue in HER2-positivi, ER-positivi e PR-positivi. Questi tumori sono trattati con farmaci ormonali e farmaci che prendono di mira HER2
Sara Hurvitz, MD, professore associato presso la David Geffen School of Medicine, direttore medico della Johnson Comprehensive Cancer Center Clinical Research Unit, co-direttore delle pratiche di oncologia ambulatoriale della Santa-Monica- University of California Los Angeles (UCLA) e direttore del Breast Cancer Clinical Trials Program presso l’Università della California di Los Angeles, ha parlato con CancerNetwork® dei miglioramenti nel trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo.
La scienziata ha dichiarato: “Sebbene il carcinoma mammario HER2-positivo sia ora in grado di essere trattato con una serie di terapie mirate a HER2, il T-DXd è un agente che ha dimostrato una notevole attività antitumorale. Il carcinoma mammario HER2-positivo è un tipo di malattia biologicamente più aggressivo ed [è] associato a esiti peggiori, inclusa la sopravvivenza in assenza di terapie mirate a HER2.
Sebbene le nostre terapie mirate per HER2 siano molto importanti e abbiano migliorato i risultati per i pazienti, [quelli] con diagnosi di malattia metastatica che è HER2-positiva non sono ancora generalmente considerati curabili.
T-DXd ha ottenuto una risposta obiettiva impressionante, una sopravvivenza libera da progressione prolungata e [ha prodotto] una forte tendenza verso la sopravvivenza globale. Tutti questi stanno migliorando i risultati per i pazienti rispetto agli agenti standard che abbiamo a disposizione per questa malattia”.
In Italia, secondo il Ministero della Salute: “Il report 2022 stima in Italia per l’anno 2022 circa 55.700 nuove diagnosi di tumore nelle donne, con un incremento dello 0,5% rispetto al 2020.
La mortalità per il 2021 è stimata in 12.500 decessi. La sopravvivenza netta a 5 anni dalla diagnosi è stimata dal report dell’88%. La probabilità di vivere ulteriori 4 anni, condizionata ad aver superato il primo anno dopo la diagnosi, è indicata nel 91%.
Secondo i dati ISTAT nel 2018 il carcinoma mammario ha rappresentato, con 13.076 decessi, la prima causa di morte per tumore nelle donne”.
Ricerca molto promettente!