Una nuova ricerca ha fatto luce sul ruolo cruciale dell’ordine in cui si verificano le mutazioni (cambiamenti genetici) nel determinare lo sviluppo del cancro intestinale. Questi risultati, ottenuti da ricercatori del Wellcome Sanger Institute, del Cancer Research UK Cambridge Institute, dell’Università di Glasgow e collaboratori, potrebbero avere profonde implicazioni per le strategie di trattamento e prevenzione.
La sequenza delle mutazioni: un fattore critico nello sviluppo del cancro intestinale
Il team di ricerca ha utilizzato cellule intestinali di modelli murini per i loro esperimenti. I ricercatori hanno impiegato due distinti approcci che prevedevano l’esposizione delle cellule a un composto in grado di indurre mutazioni casuali. Questo ha permesso di svelare come la sequenza temporale delle mutazioni influenzi la successiva crescita del tumore. Comprendere in che modo l’ordine delle mutazioni determina la crescita tumorale è fondamentale e offre indicazioni per lo sviluppo di strategie di trattamento e prevenzione mirate alle fasi iniziali dello sviluppo del cancro.
Il cancro del colon-retto è una neoplasia che può colpire qualsiasi parte dell’intestino crasso, inclusi il colon e il retto. È il terzo tumore più comunemente diagnosticato a livello globale, costituendo circa il 10% di tutti i casi di cancro. Tradizionalmente, si riteneva che i tumori del colon-retto si sviluppassero attraverso l’accumulo sequenziale di mutazioni in una serie di geni che promuovono il cancro, noti come APC, KRAS e TP53. In questo modello ampiamente accettato, si postulava che una mutazione iniziale nel gene APC fosse seguita da ulteriori mutazioni che acceleravano la crescita del tumore.
Recenti studi hanno cominciato a mettere in discussione questa semplice progressione lineare. È stato osservato che mutazioni che promuovono il cancro sono state riscontrate anche nel tessuto intestinale normale apparentemente sano, e inoltre, alcuni tumori sembrano formarsi attraverso la cooperazione tra cellule vicine che portano diverse mutazioni del gene APC. Queste nuove scoperte evidenziano una realtà più complessa rispetto al modello classico e sottolineano l’importanza della sequenza mutazionale nell’oncogenesi intestinale.
Due approcci complementari su modelli murini
In un nuovo studio volto ad analizzare più da vicino i modelli di progressione tumorale, i ricercatori del Cancer Research UK Cambridge Institute, del Sanger Institute e dei loro collaboratori hanno esaminato in modo approfondito come la tempistica e la sequenza delle mutazioni influenzino le fasi iniziali dello sviluppo del tumore.
Utilizzando modelli murini, il team ha testato due approcci sperimentali distinti per comprendere l’interazione tra mutazioni specifiche e mutazioni casuali. Nel primo metodo, i ricercatori hanno introdotto specifiche mutazioni cancerogene nelle cellule intestinali. Successivamente, il tessuto è stato esposto alla N-etil-N-nitrosourea (ENU), un composto chimico noto per indurre mutazioni casuali.
Nel secondo metodo, è stato invertito l’ordine: l’ENU è stato utilizzato per creare prima una serie di mutazioni casuali. Solo in seguito il team ha attivato le mutazioni specifiche che causano il cancro in momenti attentamente controllati. Confrontando i risultati ottenuti dai due approcci, i ricercatori hanno dimostrato che le mutazioni non agiscono in modo isolato. Al contrario, i loro effetti dipendono fortemente dall’ambiente genetico in cui si verificano.
Lo studio ha inoltre scoperto che molte delle cellule intestinali portatrici di mutazioni cancerogene vengono successivamente rimosse dall’organismo attraverso un processo di forte selezione negativa. Solo una piccola minoranza di queste cellule riesce a sopravvivere abbastanza a lungo da influenzare in modo significativo il futuro sviluppo di un tumore.
La sopravvivenza cellulare e l’ordine cruciale delle mutazioni
Lo studio ha scoperto che molte delle cellule intestinali che portano mutazioni cancerogene vengono successivamente eliminate attraverso una forte selezione negativa. Soltanto una piccola minoranza di queste cellule sopravvive abbastanza a lungo da poter influenzare il futuro sviluppo di un tumore.bÈ un dato di fondamentale importanza che alcune mutazioni, incluse specifiche alterazioni del gene APC, sembrano compromettere la sopravvivenza cellulare a meno che non si verifichino dopo che altre mutazioni si sono già stabilite.
Questo fenomeno suggerisce che le mutazioni precoci hanno la capacità di modellare l’ambiente tissutale in modi che influenzano profondamente la capacità delle successive mutazioni cancerogene di spingere una cellula verso la trasformazione maligna.
Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per comprendere l’applicabilità di questi meccanismi agli esseri umani, i risultati attuali dimostrano che i cambiamenti genetici che si verificano per primi hanno un’influenza significativa sul rischio di cancro. Queste informazioni su come l’ordine delle mutazioni influenzi lo sviluppo del tumore possono aiutare a orientare le future strategie di trattamento e prevenzione verso le fasi più precoci dell’insorgenza del tumore.
Il Dott. Filipe Lourenco sottolinea che: “Questo studio dimostra che alcuni eventi mutazionali che in precedenza si pensava si verificassero in una fase successiva dell’evoluzione del cancro sono in realtà cruciali per la sopravvivenza delle cellule che ospitano le mutazioni che danno inizio al tumore. La mia futura ricerca si concentrerà sulla comprensione del motivo per cui queste mutazioni iniziali vengono selezionate negativamente a meno che non siano supportate da altre mutazioni driver, e sulla scoperta della natura di queste interazioni. Insieme, questo contribuirà a chiarire i primi passaggi evolutivi che portano alla formazione del tumore.”
Il Professor Doug Winton aggiunge: “Il fatto che molte delle mutazioni più comuni del cancro del colon-retto vengano rimosse tramite selezione negativa evidenzia quanto siano vulnerabili. I nostri risultati suggeriscono che questi fattori hanno effetto solo quando le mutazioni precoci hanno alterato l’ambiente tissutale. Ciò solleva la possibilità che gli sforzi di prevenzione possano concentrarsi sulla limitazione della crescita di queste alterazioni precoci, piuttosto che colpire le mutazioni che sembrano più potenti nella malattia.”
Infine, il Dott. David Adams conclude: “Questo lavoro ci ha aiutato a comprendere come i cambiamenti genetici precoci influenzino lo sviluppo del tumore e, di conseguenza, il rischio di cancro. Ci auguriamo che possa fornire un utile trampolino di lancio per una comprensione più approfondita del cancro del colon-retto negli esseri umani e per avvicinarci alla prevenzione di questo tumore mortale nella fase più precoce possibile.”
Lo studio è stato pubblicato su Nature.
