I fumatori hanno ottenuto risultati migliori rispetto ai non fumatori in uno studio clinico per un trattamento sperimentale contro il cancro? Questa è stata la domanda intrigante che ha portato i ricercatori dell’Università dell’Iowa e i loro colleghi a sviluppare una schiuma potabile, infusa di monossido di carbonio, che ha aumentato l’efficacia della terapia, nota come inibizione dell’autofagia, nei topi e nelle cellule umane.
I risultati dello studio sono stati pubblicati su Advanced Science.
Schiuma potabile infusa di monossido di carbonio: un’arma vincente contro il cancro
La ricerca di modi per sfruttare le differenze biologiche tra cellule tumorali e cellule sane è un approccio standard per ideare nuovi trattamenti contro il cancro. Ma è un processo scrupoloso che richiede una profonda comprensione della complessa biologia delle neoplasie e spesso una dose di intuizioni inaspettate.
I ricercatori sanno da diversi decenni che l’autofagia, che è il sistema di riciclaggio naturale della cellula, è maggiore nelle cellule tumorali rispetto alle cellule sane , suggerendo che l’inibizione dell’autofagia potrebbe essere un modo per colpire le cellule tumorali. Tuttavia, i risultati di quasi 20 studi clinici che hanno testato gli inibitori dell’autofagia sono stati inconcludenti.
“All’interno di questi studi clinici hanno trovato risultati contrastanti; c’era qualche beneficio, ma per molti pazienti non c’era alcun beneficio, il che ha spinto i ricercatori a tornare al tavolo da disegno ,” dice James Byrne, MD, Ph.D., assistente professore di UI radioterapia oncologica e ingegneria biomedica e autore senior del nuovo studio.
Cercando informazioni sul perché l’inibizione dell’autofagia sembra funzionare solo qualche volta, i ricercatori hanno fatto la sorprendente scoperta che i fumatori in due dei precedenti studi sugli inibitori dell’autofagia sembravano avere risultati migliori dei non fumatori.
“Quando abbiamo osservato come si comportavano i fumatori in questi studi, abbiamo notato un aumento della risposta complessiva nei fumatori che avevano ricevuto gli inibitori dell’autofagia, rispetto ai pazienti (non fumatori), e abbiamo anche notato una diminuzione piuttosto consistente della dimensione della lesione target “, dice Byrne.
Questa è stata una scoperta entusiasmante per Byrne e il suo team perché il fumo è anche associato ad un aumento dei livelli di monossido di carbonio, una molecola di gas che può aumentare l’autofagia nelle cellule in un modo che i ricercatori ritengono possa potenziare l’effetto contro il cancro degli inibitori dell’autofagia.
“Sappiamo anche che i fumatori hanno livelli più elevati di monossido di carbonio e, sebbene non raccomandiamo assolutamente di fumare, ciò suggerisce che livelli elevati di monossido di carbonio potrebbero migliorare l’efficacia degli inibitori dell’autofagia. Vogliamo sfruttare questo beneficio e inserirlo in una piattaforma terapeutica, “, ha aggiunto Byrne, membro dell’Holden Comprehensive Cancer Center dell’Università dell’Iowa.
Il team disponeva già di una tale “piattaforma” per testare le proprie idee. Byrne è specializzato nella realizzazione di materiali che intrappolano i gas (GEM): schiume, gel e solidi realizzati con sostanze sicure e commestibili che possono essere infuse con diverse molecole di gas. Per questo studio i ricercatori hanno creato una schiuma potabile infusa con monossido di carbonio.
Quando i topi con cancro al pancreas e alla prostata sono stati alimentati con schiuma di monossido di carbonio e contemporaneamente trattati con un inibitore dell’autofagia, la crescita e la progressione del tumore sono state significativamente ridotte negli animali.
Il team ha anche dimostrato che la combinazione del monossido di carbonio con gli inibitori dell’autofagia ha avuto un significativo effetto antitumorale nelle cancro della prostata, del polmone e del pancreas nelle piastre di Petri.
In definitiva, Byrne spera di testare questo approccio negli studi clinici sull’uomo .
“I risultati di questo studio supportano l’idea che livelli sicuri e terapeutici di CO, che possiamo fornire utilizzando i GEM, possono aumentare l’attività antitumorale degli inibitori dell’autofagia , aprendo un nuovo approccio promettente che potrebbe migliorare le terapie per molti tipi di cancro”.
In un altro studio, i ricercatori dell’UAB e della Vall d’Hebron hanno identificato il meccanismo mediante il quale gli inibitori della proteina chinasi ERK5 compromettono la proliferazione del cancro e ne inducono la morte.
I risultati, ottenuti utilizzando linee cellulari tumorali umane, dimostrano che l’inibizione di ERK5 attiva l’autofagia citotossica, un processo che innesca la morte del cancro, senza influenzare le cellule sane. Una combinazione di inibitori di ERK5 e chemioterapia potrebbe migliorare il trattamento del cancro.
La sintesi delle proteine cellulari avviene nel reticolo endoplasmatico. In risposta a diversi fattori, come la mancanza di nutrienti o di ossigeno, il reticolo endoplasmatico viene stressato, un processo che può compromettere la sopravvivenza delle cellule.
Per far fronte a ciò viene avviato un processo chiamato UPR (Unfolded Protein Response), per ripristinare la produzione di proteine e la normalità cellulare. Tra le altre strategie, l’UPR avvia l’autofagia, un processo biologico che consente alle cellule di degradare e riciclare i componenti difettosi. Tuttavia, se lo stress è estremo o prolungato, l’UPR non è sufficiente a ripristinare la produzione di proteine e l’UPR porta ad un’autofagia citotossica che attiva l’apoptosi (suicidio cellulare).
L’UPR si verifica in tutte le cellule del corpo, ma ha particolare rilevanza nelle cellule di un cancro, che presentano elevati livelli di stress del reticolo endoplasmatico. L’UPR e l’autofagia consentono alle cellule tumorali di adattarsi meglio all’ambiente e di evitare il sistema immunitario.
Di conseguenza, il cancro è molto sensibile nel raggiungere un livello di autofagia che risulta tossico per la cellula. Pertanto, la modulazione dell’autofagia è una nuova strategia terapeutica per il trattamento del cancro: i farmaci che inducono alti livelli di autofagia possono causare il collasso delle cellule tumorali, nonché l’attivazione del programma di morte cellulare apoptotica.
La proteina MAP chinasi ERK5 controlla la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule tumorali, essendo un nuovo bersaglio terapeutico per il trattamento del cancro. Gli inibitori di ERK5 hanno mostrato efficacia in diversi modelli cellulari e tumorali, sia in monoterapia che in combinazione con la chemioterapia. Tuttavia, il meccanismo mediante il quale questi inibitori inducono la morte delle cellule tumorali era sconosciuto.
Un gruppo di ricerca della Vall d’Hebron Research (VHIR) e dell’Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), guidato da José Miguel Lizcano, affiliato a entrambe le istituzioni, ha scoperto il meccanismo attraverso il quale gli inibitori dell’ERK5 provocano la morte delle cellule tumorali.
Utilizzando colture di cellule tumorali umane di cancro del pancreas, dell’endometrio e della cervice, i ricercatori hanno scoperto che ERK5 regola l’autofagia tumorale. Pertanto, gli inibitori di ERK5 attivano lo stress del reticolo endoplasmatico e l’UPR (che è già elevato nelle cellule tumorali) a livelli che superano il loro effetto protettivo, attivando una forma tossica di autofagia che alla fine provoca la morte per apoptosi delle cellule tumorali (un processo chiamato autofagia citotossica).
“Gli inibitori dell’ERK5 sensibilizzano le cellule tumorali alla chemioterapia, per la quale la nostra ricerca apre una linea molto promettente per il miglioramento della chemioterapia e per strategie più efficaci per affrontare il cancro “, afferma José Miguel Lizcano