Cancro al pancreas legato alle disfunzioni mitocondriali

“Per quanto ne sappiamo, questa è la prima volta che una firma genica della disfunzione dei mitocondri è collegata a sottotipi di cancro aggressivi, resistenza al trattamento e tassi di sopravvivenza dei pazienti purtroppo bassi. Sebbene il nostro lavoro si sia concentrato sulla proteina mitocondriale Mic60 in questa risposta , sappiamo che i mitocondri disfunzionali sono comunemente generati durante la crescita del tumore, suggerendo che questo è un tratto generale del cancro”, ha spiegato Altieri.

Questo nuovo lavorosi è formato da ricerche passate che studiavano il ruolo della proteina Mic60 nella proliferazione, motilità e metastasi delle cellule tumorali. Mic60, chiamata anche mitofilina o proteina mitocondriale della membrana interna (IMMT), è una proteina chiave essenziale per la struttura dei mitocondri e quindi ha un impatto a valle sulle funzioni dei mitocondri e sul metabolismo del tumore.

Andrew Kossenkov, Ph.D., primo autore della ricerca, Assistente Professore nel programma Wistar’s Gene Expression and Regulation e direttore scientifico della Bioinformatics Facility dell’Istituto, ha dichiarato: “Dopo le scoperte originali sulla forte associazione di Mic60 a bassi livelli nei tessuti cancerosi, eravamo curiosi di sapere se potessimo identificare un piccolo pannello di geni a valle del Mic60 con funzioni specifiche e se la firma del pannello del gene Mic60-low avesse rilevanza clinica, ovvero se fosse associata a dati clinici come sopravvivenza, sottotipi di cancro, risposta a trattamento, ecc. – e l’abbiamo fatto”.

Forte di questa conoscenza, il team, insieme a collaboratori provenienti da Canada, Italia e Stati Uniti, ha analizzato le cellule tumorali di tre coorti di pazienti indipendenti con adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC). i ricercatori hanno così dimostrato che una firma a 11 geni Mic60-low è associata a malattia aggressiva, infiammazione locale, fallimento del trattamento e sopravvivenza ridotta, dimostrando in definitiva la rilevanza clinica delle proteine. Pertanto, la firma del gene Mic60-low può essere utilizzata come semplice strumento o biomarcatore per stimare il rischio di cancro per PDAC e potenzialmente altri tipi neoplasie, incluso il glioblastoma.

“Le firme genetiche possono essere utilizzate per ottenere informazioni sulle qualità specifiche del tumore”, ha sostenuto Kossenkov. “Se ampiamente sviluppato, testato e convalidato, questa [firma del gene Mic60-low] può essere un potenziale strumento molecolare semplice per la prognosi del cancro al pancreas o la stratificazione dei rischi del paziente e la previsione della risposta al trattamento”.

“Mentre l’ampia applicabilità di questa nuova firma del gene Mic60-low attende certamente un’ulteriore conferma in popolazioni di pazienti più ampie, speriamo che questo strumento molecolare semplice e facilmente implementabile possa essere di aiuto nella clinica per stratificare i pazienti a più alto rischio di malattia grave e progressiva “, ha specificato Altieri.

Per quanto riguarda le direzioni future, Kossenkov suggerisce che lo studio di set di dati più ampi con ampie informazioni cliniche non limitate al cancro del pancreas, ma che includono anche altre neoplasie maligne, può aiutare a dimostrare l’applicabilità della firma 11gene Mic60-low nella stima dei rischi di cancro.

Ildiko Szabo del Dipartimento di Biologia dell’Università di Padova, ha dichiarato: Da più di dieci anni studiamo i mitocondri e in particolare una proteina, la Kv1.3, che si trova nella loro membrana. Nel tempo  abbiamo scoperto che questa proteina è più espressa in cellule tumorali di vario tipo rispetto alle cellule sane”.

Il Dott. Massimiliano Tuveri, Dirigente Medico presso l’Unità di Chirurgia del Pancreas del Policlinico Borgo Roma di Verona, rispetto al tumore al pancreas, ha dichiarato: “I casi di tumore al pancreas sono aumentati in modo piuttosto evidente. Diciamo che entro il 2030, come proiezione, il tumore del pancreas diventerà la seconda causa di morte per tumore dopo quello del polmone. Stiamo parlando di numeri impressionanti”.

“Le ipotesi sono diverse. Innanzitutto, si vive di più ed è chiaro che corriamo tutti il rischio di ammalarci per tumore, in senso lato vale per tutti i tipi. La fascia di età più colpita è quella dai 60 anni in su. Altre cause sono rappresentate dall’incremento ponderale (sovrappeso e obesità), il diabete mellito di tipo II, una storia di pancreatite cronica, in particolare le forme cosidette ereditarie. A questo concorrono sicuramente uno stile di vita non congruo: il fumo, l’abuso di alcolici, ambiente inquinato. Il pancreas per certi versi è molto sensibile agli stessi fattori di rischio del polmone”.

“L’alimentazione gioca un ruolo di primissimo piano ma molto poco conosciuto e quindi sottovalutato. Non si tratta infatti semplicemente del fatto che mangiamo cibi molto sofisticati e molto ricchi soprattutto di grassi, oltre al cosidetto “junk food”. E’ l’apporto calorico eccessivo che fa la vera differenza. Molti pazienti giungono alla nostra osservazione sovrappeso o con franca obesità”.

“Viene spesso sottovalutato, in quanto poco noto, il fatto che il processo digestivo sia uno dei processi più complessi che avvengano nel nostro l’organismo. Questo processo coinvolge e sollecita il sistema immunitario. Il sistema immunitario, per esemplificare, è come un esercito. Se noi impieghiamo in modo continuativo, cronico, parte di questo esercito nell’attività digestiva, sguarniamo altre attività di controllo. Sappiamo infatti da ampia letteratura che il paziente obeso è più predisposto a sviluppare tumori. Inoltre, i cibi molto calorici e sofisticati impongono un impegno digestivo e un surplus di attività da parte del pancreas”.

“Una regolare attività fisica e mangiare sano ed equilibrato con un giusto apporto calorico sono la condizione necessaria, non sufficiente, per mantenere l’organismo in forma. Devono cioè convergere tanti fattori anche se il ruolo principale è svolto dal proprio patrimonio di DNA”.

“Faccio un esempio pratico. Prendiamo ad esempio il fumo. Il pancreas è un organo caratterizzato da bassi flussi sanguigni, e la cellula pancreatica, è  molto sensibile alla carenza di ossigeno. Se noi con il fumo cronicamente diminuiamo anche di poco la concentrazione di ossigeno in un organo come il pancreas determiniamo una sofferenza cronica per le cellule per cui un errore a livello genico può più facilmente verificarsi e mantenersi”.

“Fondamentalmente abbiamo una grossa differenza tra neoplasie che interessano la testa pancreatica e quelli che interessano il corpo e la coda. La diagnosi è sempre più tardiva nei tumori del corpo e della coda, perché nei tumori che interessano la testa abbiamo spesso la compressione del coledoco, un condotto che porta la bile dal fegato all’intestino allo scopo di completare il processo digestivo. Questo fa sì che il paziente non possa più secernere la bile a livello intestinale creando la condizione detta di ittero (il paziente assume un colorito tendente al giallo, in quanto la bilirubina viene riversata nel sangue)”.

“Questo per quanto possa allarmare il paziente è spesso un segno importantissimo che ci permette di fare una diagnosi precoce. Questo non si verifica nei tumori del corpo o della coda  per cui nel computo totale circa l’80% di questi tumori siano inoperabili al momento della diagnosi. Sono purtroppo i numeri crudi di questa malattia. Noi oggi operiamo poco più del 20% dei pazienti che arrivano alla nostra osservazione, gli altri non andranno mai al tavolo operatorio”.

“È stato visto purtroppo che i famosi “check-up”, che andavano molto di moda negli anni ’80 e ’90, non hanno assolutamente ridotto la mortalità per questo tipo di tumori. Io penso che comunque sia un’ecografia annuale dopo i 40 anni possa essere utile. Anche qui bisogna sottolineare che il pancreas è una ghiandola situata molto in profondità nella cavità addominale, quindi studiarla diventa veramente complesso”.

“Quindi occorre che chi fa l’ecografia sia molto esperto perché molto spesso la presenza dell’intestino che si sovrappone non permette di studiarla. L’inesperienza dell’operatore o pazienti con situazioni anatomiche non favorevoli (interposizione del colon o pazienti obesi) portano a risultati inconcludenti. Un’ecografia periodica potrebbe non diagnosticare in tempo un tumore del pancreas”.

“Io credo che sia sempre meglio, per tutti i tumori compreso il pancreas, lavorare sui fattori di rischio: fumo, alcol, alimentazione. Diciamo che per tutto il resto chiaramente la differenza la fa il DNA: se uno nasce con scarsa predisposizione può permettersi molte cose, mentre chi nasce con delle mutazioni genetiche che permettono lo sviluppo di un tumore percorre tutta un’altra strada”.

“Un possibile aiuto può venire dai marcatori tumorali, che tuttavia risultano non specifici per una singola forma di tumore. Rappresentano però un utile strumento da interpretare insieme agli altri esami diagnostici”.