Il cancro dello stomaco continua a rappresentare una delle forme tumorali più diffuse e letali a livello globale. Nonostante la sua rilevanza clinica, questa patologia ha ricevuto un’attenzione molecolare significativamente inferiore rispetto al cancro del colon-retto, più comune nelle nazioni occidentali.
Questa disparità ha portato all’adozione di modelli biologici spesso basati su ipotesi mutuate dalla ricerca sul colon, le quali tuttavia si sono rivelate poco efficaci quando applicate ai pazienti affetti da neoplasie gastriche. Una delle lacune conoscitive più critiche riguardava le fasi iniziali dello sviluppo tumorale: restava infatti un mistero come le cellule maligne precoci riuscissero a sopravvivere e a proliferare in modo anomalo.
Le sfide nella comprensione del cancro dello stomaco
In condizioni fisiologiche normali, le cellule che rivestono lo stomaco non possiedono la capacità di crescere in modo autonomo. La loro sopravvivenza è strettamente legata a segnali costanti provenienti dal microambiente circostante, ovvero il tessuto che comunica istruzioni precise su quando dividersi e quando attivare i processi di morte cellulare programmata.
La transizione verso lo stato tumorale avviene quando queste cellule perdono tale dipendenza, iniziando a crescere senza controllo. Tuttavia, nel contesto specifico del cancro gastrico, i meccanismi molecolari che regolano questo passaggio fondamentale sono stati per lungo tempo difficili da identificare per la comunità scientifica.
Un’importante svolta è stata recentemente raggiunta da un team di ricerca internazionale guidato dai dottori Lee Ji-Hyun, Koo Bon-Kyoung e Lee Heetak presso il Center for Genome Engineering dell’IBS, in collaborazione con specialisti della Yonsei University e dell’Ospedale Universitario Carl Gustav Carus di Dresda.
Il team è riuscito a identificare un meccanismo precedentemente ignoto che permette alle cellule tumorali gastriche in fase precoce di diventare biologicamente autosufficienti. Questa scoperta fornisce un paradigma completamente nuovo per interpretare l’origine della malattia, aprendo la strada all’identificazione di bersagli terapeutici innovativi mirati a bloccare il tumore fin dalle sue prime manifestazioni.
La dinamica del tessuto gastrico e il ruolo della segnalazione WNT
Il rivestimento interno dello stomaco rappresenta uno dei tessuti più attivi e resilienti del corpo umano, essendo sottoposto a un’esposizione continua ad acidi gastrici, nutrienti e sollecitazioni meccaniche. Per far fronte a questo ambiente ostile, il tessuto deve rigenerarsi costantemente attraverso un equilibrio biologico precario, mantenuto da segnali molecolari rigorosamente controllati.
Tra questi, la segnalazione WNT riveste un ruolo cruciale: nelle cellule sane, questa molecola viene fornita esclusivamente da specifiche cellule “di nicchia” circostanti. Questi custodi molecolari garantiscono che le cellule dello stomaco sopravvivano e si dividano solo in caso di effettiva necessità, impedendo una crescita indiscriminata in assenza di supporto esterno.
Mentre nel cancro del colon-retto la perdita di controllo sulla via WNT è causata da mutazioni genetiche ben note, come quelle dei geni APC o CTNNB1 che attivano permanentemente il segnale, il cancro allo stomaco segue logiche differenti. Sorprendentemente, le mutazioni classiche osservate nel colon sono rare nelle neoplasie gastriche, un dato che ha lasciato la comunità scientifica per decenni nell’incertezza su come venisse innescata la proliferazione incontrollata in questo organo.
La nuova ricerca internazionale ha finalmente svelato che le cellule tumorali gastriche non attendono passivamente un segnale dall’ambiente, ma adottano una strategia di autosufficienza molecolare, trasformandosi da recettori passivi a produttori attivi di segnali di crescita.
Il meccanismo chiave identificato risiede nell’attivazione del percorso di segnalazione MAPK, un sistema che normalmente permette alle cellule di rispondere agli stress e agli stimoli esterni. Nel cancro gastrico, mutazioni in geni come KRAS o HER2 — presenti in circa un terzo dei pazienti — mantengono questa via costantemente accesa. Una volta attivata, la segnalazione MAPK innesca la produzione interna di una specifica molecola, denominata WNT7B.
Questa scoperta rivela un collegamento funzionale inaspettato: la secrezione di WNT7B permette alle cellule tumorali di generare un ciclo autosostenibile, fornendosi autonomamente lo stimolo necessario per proliferare anche quando il tessuto circostante non invia alcun segnale di supporto.
Secondo il Dott. Lee Ji-Hyun, questo fenomeno rappresenta un cambiamento comportamentale radicale, poiché le cellule maligne diventano indipendenti dal proprio microambiente già nelle primissime fasi dello sviluppo tumorale. Smettendo di dipendere dalle cellule di nicchia e iniziando a produrre i propri fattori di crescita, il tumore acquisisce una resilienza estrema. La comprensione di questa interazione tra i sistemi MAPK e WNT non solo chiarisce le origini biologiche del cancro allo stomaco, ma identifica nella molecola WNT7B e nel collegamento tra queste due vie dei potenziali bersagli per nuove strategie terapeutiche mirate.
Validazione scientifica attraverso l’uso di organoidi
Il team di ricerca ha dimostrato che il meccanismo di autoattivazione scoperto non è un semplice artefatto di laboratorio, ma un processo biologico concreto e rilevante. Sebbene i risultati siano stati inizialmente osservati in modelli murini geneticamente modificati, la loro validità è stata confermata attraverso l’impiego di organoidi derivati da pazienti affetti da cancro gastrico. Questi mini-tumori tridimensionali, coltivati direttamente da tessuto umano, agiscono come modelli fedeli che replicano la struttura e il comportamento delle neoplasie reali, fungendo da ponte essenziale tra la sperimentazione animale e la patologia umana.
La costruzione di questa complessa risorsa scientifica è stata resa possibile da collaborazioni di lungo termine tra il Center for Genome Engineering dell’IBS, la Facoltà di Medicina dell’Università Yonsei e l’Ospedale Universitario Carl Gustav Carus di Dresda. Grazie alla raccolta di campioni provenienti da diversi gruppi di pazienti, i ricercatori hanno potuto constatare una straordinaria coerenza dei dati tra specie e piattaforme differenti. Questa uniformità conferma che il legame tra le segnalazioni MAPK e WNT è un pilastro fondamentale nello sviluppo del cancro gastrico umano, indipendentemente dalla variabilità individuale dei pazienti.
Oltre a risolvere un enigma biologico durato decenni, la scoperta apre scenari terapeutici inediti per forme tumorali che attualmente mancano di trattamenti mirati efficaci. Identificando le vulnerabilità specifiche nelle fasi precoci del tumore, lo studio suggerisce la possibilità di intervenire tempestivamente per bloccare la malattia prima che diventi resistente o avanzata.
Attualmente, il gruppo di ricerca sta sviluppando strategie per interrompere selettivamente questo circuito di segnalazione senza danneggiare il tessuto gastrico sano, seguendo le nuove linee guida globali e delle agenzie di regolamentazione come la FDA, che promuovono sempre più l’uso di piattaforme derivate dai pazienti per una ricerca biomedica più accurata e sicura.
Lo studio è stato pubblicato su Molecular Cancer.
