Il motivo per cui il trattamento mirato per il cancro del polmone non a piccole cellule non funziona per alcuni pazienti, in particolare quelli che non hanno mai fumato, è stato scoperto dai ricercatori dell’UCL, del Francis Crick Institute e di AstraZeneca.
Lo studio, pubblicato su Nature Communications, mostra che le cellule di cancro del polmone con due particolari mutazioni genetiche hanno maggiori probabilità di raddoppiare il loro genoma, il che le aiuta a resistere al trattamento e a sviluppare resistenza ad esso.
Cancro al polmone nei pazienti non fumatori
Nel Regno Unito, il cancro del polmone è il terzo tipo più comune di cancro e la principale causa di morte per cancro. Circa l’85% dei pazienti con cancro del polmone ha un cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC), e questo è il tipo più comune riscontrato nei pazienti che non hanno mai fumato. Considerato separatamente, il cancro del polmone “mai fumato” è la quinta causa più comune di morte per cancro nel mondo.
La mutazione genetica più comune riscontrata nel NSCLC è nel gene del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), che consente alle cellule tumorali di crescere più velocemente. Si riscontra in circa il 10-15% dei casi di NSCLC nel Regno Unito, in particolare nei pazienti che non hanno mai fumato.
I tassi di sopravvivenza variano a seconda dello stadio avanzato del cancro: solo circa un terzo dei pazienti con NSCLC in stadio IV e mutazione EGFR sopravvive fino a tre anni.
I trattamenti per il cancro del polmone che prendono di mira questa mutazione, noti come inibitori dell’EGFR, sono disponibili da oltre 15 anni. Tuttavia, mentre alcuni pazienti vedono i loro tumori ridursi con gli inibitori dell’EGFR, altri pazienti, in particolare quelli con un’ulteriore mutazione nel gene p53 (che svolge un ruolo nella soppressione del tumore ), non riescono a rispondere e riscontrano tassi di sopravvivenza molto peggiori . Ma gli scienziati e i medici finora non sono stati in grado di spiegare il motivo per cui ciò avviene.
Per trovare la risposta, i ricercatori hanno rianalizzato i dati degli studi sul più recente inibitore dell’EGFR, osimertinib, sviluppato da AstraZeneca. Hanno esaminato le scansioni di base e le prime scansioni di follow-up effettuate alcuni mesi dopo l’inizio del trattamento per i pazienti con solo EGFR o con mutazioni EGFR e p53.
Il team ha confrontato ogni tumore sulle scansioni, molto più di quanto misurato nello studio originale. Hanno scoperto che nei pazienti con solo le mutazioni dell’EGFR, tutti i tumori diventavano più piccoli in risposta al trattamento. Ma per i pazienti con entrambe le mutazioni, mentre alcuni tumori si erano ridotti, altri erano cresciuti, fornendo la prova di una rapida resistenza ai farmaci.
Questo modello di risposta, quando alcune ma non tutte le aree del cancro del polmone si riducono in risposta a un trattamento farmacologico in un singolo paziente, è noto come “risposta mista” ed è una sfida per gli oncologi che si prendono cura dei pazienti affetti da cancro.
Per indagare sul motivo per cui alcuni tumori in questi pazienti potrebbero essere più inclini alla resistenza ai farmaci, il team ha poi studiato un modello murino con sia la mutazione EGFR che quella p53. Hanno scoperto che all’interno dei tumori resistenti in questi topi, molte più cellule tumorali avevano raddoppiato il loro genoma, dando loro copie extra di tutti i loro cromosomi.
I ricercatori hanno poi trattato in laboratorio le cellule cancro del polmone , alcune con la sola mutazione EGFR e altre con entrambe le mutazioni, con un inibitore dell’EGFR. Hanno scoperto che entro cinque settimane dall’esposizione al farmaco, una percentuale significativamente più alta di cellule con sia la doppia mutazione che il doppio genoma si era moltiplicata in nuove cellule resistenti al farmaco.
Il professor Charles Swanton, dell’UCL Cancer Institute e del Francis Crick Institute, ha dichiarato: “Abbiamo dimostrato perché avere una mutazione p53 è associata a una sopravvivenza peggiore nei pazienti con cancro del polmone non correlato al fumo, che è la combinazione delle mutazioni EGFR e p53”. consentendo il raddoppio del genoma. Ciò aumenta il rischio di cellule resistenti ai farmaci che si sviluppano attraverso l’instabilità cromosomica”.
I pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule vengono già testati per le mutazioni EGFR e p53, ma attualmente non esiste un test standard per rilevare la presenza del raddoppio dell’intero genoma. I ricercatori stanno già cercando di sviluppare un test diagnostico per uso clinico.
Il dottor Crispin Hiley, dell’UCL Cancer Institute e consulente oncologo clinico presso l’UCLH, ha dichiarato: “Una volta che saremo in grado di identificare i pazienti con mutazioni sia di EGFR che di p53 i cui tumori mostrano un raddoppio dell’intero genoma, potremo trattare questi pazienti in un modo più selettivo.
Ciò potrebbe significare un follow-up più intensivo, una radioterapia o un’ablazione precoce per colpire i tumori resistenti, o l’uso precoce di combinazioni di inibitori dell’EGFR, come osimertinib, con altri farmaci inclusa la chemioterapia”.
Il trattamento del cancro del polmone produce risultati di sopravvivenza libera da progressione nello studio di Fase III
In un recente studio condotto da Suresh Ramalingam, MD, direttore esecutivo del Winship Cancer Institute della Emory University, un nuovo farmaco ha mostrato notevoli promesse nel trattamento di pazienti con un tipo specifico di cancro del polmone avanzato.
Osimertinib, prodotto da AstraZeneca con il marchio Tagrisso, prolunga significativamente il tempo di vita dei pazienti senza peggioramento del cancro del polmone, offrendo la prima terapia efficace e una nuova speranza per i pazienti affetti da cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in stadio III che presentano mutazioni nella membrana epidermica. recettore del fattore di crescita (EGFR), una proteina che controlla la divisione e la sopravvivenza cellulare.
I risultati dello studio, noto come studio LAURA di Fase III, sono stati presentati da Ramalingam il 1° giugno durante la sessione plenaria del più grande incontro mondiale sulla ricerca clinica sul cancro, l’American Society of Clinical Oncology Annual Meeting ( ASCO 2024 ) a Chicago, IL, e furono contemporaneamente pubblicati sul New England Journal of Medicine .
I pazienti partecipanti allo studio erano già stati sottoposti a trattamenti standard, tra cui chemioterapia e radiazioni, senza che il cancro del polmone progredisse ulteriormente. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere osimertinib o un placebo.
I risultati sono stati convincenti: i pazienti trattati con osimertinib hanno registrato una sopravvivenza libera da progressione mediana di 39,1 mesi, rispetto a soli 5,6 mesi per quelli trattati con placebo. Ciò significa che osimertinib ha ridotto il rischio di progressione della cancro del polmone o di morte di un impressionante 84%.
Osimertinib è il primo e unico inibitore dell’EGFR a mostrare un tale beneficio nel contesto dello stadio III, estendendo la sopravvivenza libera da progressione di oltre tre anni. Lo studio ha dimostrato un beneficio clinicamente significativo tra vari sottogruppi di pazienti, comprese le differenze di sesso, razza, tipo di mutazione dell’EGFR, età, storia di fumo e trattamenti precedenti.
Sebbene i dati sulla sopravvivenza globale siano ancora in fase di maturazione, i primi risultati indicano un trend favorevole per osimertinib. Lo studio continuerà a monitorare la sopravvivenza globale come endpoint secondario.
“Gli impressionanti risultati di sopravvivenza libera da progressione dello studio di fase III LAURA rappresentano un importante passo avanti per i pazienti affetti da cancro polmonare in stadio III con mutazione EGFR, per i quali non sono disponibili trattamenti mirati”, afferma Ramalingam. “Osimertinib ha ritardato il rischio di progressione della malattia o di morte di un 84% senza precedenti e, sulla base di questi dati, dovrebbe diventare il nuovo standard di cura per i pazienti in questo contesto.”
Per quanto riguarda la sicurezza, il 35% dei pazienti trattati con osimertinib ha manifestato effetti collaterali gravi, rispetto al 12% del gruppo placebo. Il problema più comune era la polmonite da radiazioni, un’infiammazione dei polmoni causata dalla radioterapia , che colpiva quasi la metà dei pazienti in entrambi i gruppi. È importante sottolineare che non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza.
Osimertinib è già approvato come monoterapia in oltre 100 paesi, tra cui Stati Uniti, UE, Cina e Giappone, per vari stadi e tipi di NSCLC con mutazione EGFR. Questi ultimi risultati consolidano ulteriormente il suo ruolo come opzione terapeutica cruciale.
I risultati positivi dello studio di Fase III LAURA sottolineano l’importanza di test e diagnosi precoci nel cancro del polmone, che rimane la principale causa di morte per cancro in tutto il mondo, rappresentando circa un quinto di tutti i decessi per cancro. Ogni anno, a circa 2,4 milioni di persone viene diagnosticato un cancro al polmone in tutto il mondo, di cui il cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è la forma più comune.
Mutazioni dell’EGFR si riscontrano in un sottogruppo significativo di pazienti con NSCLC, in particolare in Asia, rendendo le terapie mirate come osimertinib vitali nel trattamento.
“Tagrisso ha prolungato la sopravvivenza libera da progressione di oltre tre anni in questo contesto potenzialmente curativo, rafforzando la necessità di testare e diagnosticare precocemente i pazienti. Questi dati rivoluzionari consolidano il potente impatto che Tagrisso può avere come terapia di base nel cancro polmonare con mutazione dell’EGFR, ” afferma Susan Galbraith, vicepresidente esecutivo della ricerca e sviluppo oncologico di AstraZeneca.
Scoperta la fonte epigenetica della resistenza alla terapia mirata nel cancro del polmone con mutazione dell’EGFR
Quando i tumori polmonari guidati da mutazioni nel gene EGFR diventano resistenti a osimertinib o ad altre terapie mirate, spesso la colpa è dei cambiamenti epigenetici, piuttosto che dei cambiamenti genetici.
In un nuovo studio pubblicato su Cancer Cell , i ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute e dello Yale Cancer Center mostrano che la fonte principale di questi cambiamenti sono i complessi di rimodellamento della cromatina mSWI/SNF, che alterano l’attività genetica modificando l’architettura del DNA.
In una serie di esperimenti su sistemi cellulari e modelli animali, i ricercatori hanno scoperto che il blocco dei complessi mSWI/SNF, sia chimicamente che geneticamente, ha invertito la resistenza a osimertinib in un sottogruppo di tumori polmonari con mutazione EGFR.
I risultati suggeriscono che i farmaci che alterano mSWI/SNF, in particolare gli inibitori dell’ATPasi SMARCA4/2, possono offrire un modo per ripristinare la potenza di osimertinib in questi tumori.
Osimertinib + chemioterapia migliora la sopravvivenza libera da progressione nel cancro del polmone non a piccole cellule avanzato
Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con mutazione dell’EGFR, osimertinib associato alla chemioterapia porta a una sopravvivenza libera da progressione (PFS) significativamente più lunga rispetto a osimertinib da solo, secondo uno studio pubblicato online sul New England Journal of Medicinale.
David Planchard, MD, Ph.D., dell’Institut Gustave Roussy di Villejuif, Francia, e colleghi hanno assegnato in modo casuale 557 pazienti con NSCLC avanzato con mutazione di EGFR che non avevano precedentemente ricevuto un trattamento per la malattia avanzata a ricevere osimertinib (80 mg una volta al giorno) con chemioterapia (pemeterxed più cisplatino o carboplatino) o ricevere osimertinib in monoterapia (80 mg una volta al giorno) in un rapporto 1:1.
I ricercatori hanno scoperto che la PFS valutata dallo sperimentatore era significativamente più lunga nel gruppo chemioterapia con osimertinib rispetto al gruppo con osimertinib. Complessivamente, il 57 e il 41% dei pazienti rispettivamente nel gruppo chemioterapia con osimertinib e nel gruppo osimertintib erano vivi e liberi da progressione a 24 mesi.
Coerentemente con l’analisi primaria, la PFS valutata secondo una revisione indipendente in cieco è stata significativamente più lunga nel gruppo di combinazione. Una risposta obiettiva (completa o parziale) è stata osservata nell’83 e nel 76% dei pazienti nei gruppi osimertinib-chemioterapia e osimertinib; la durata mediana della risposta è stata rispettivamente di 24,0 e 15,3 mesi. Il gruppo in combinazione ha avuto un’incidenza maggiore di eventi avversi di grado 3 o superiore per qualsiasi causa rispetto al gruppo in monoterapia.
“Osimertinib più chemioterapia con pemeterxed e un agente a base di platino ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione rispetto a osimertinib da solo nel contesto del trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC avanzato con mutazione di EGFR” scrivono gli autori.
