Sebbene 1 persona su 2 svilupperà una qualche forma di cancro nel corso della vita, c’è ancora molto che non sappiamo su questa malattia. Ma grazie ai continui sforzi di ricerca, continuiamo a imparare di più sulla sua biologia. Una di queste recenti scoperte potrebbe persino trasformare la nostra comprensione di come si sviluppano i tumori.
Le cause del cancro
Prima di parlare della nuova scoperta, discutiamo innanzitutto della teoria classica che tenta di spiegare perché le cellule normali diventano cellule tumoral . Questa teoria presuppone che le mutazioni del DNA siano la causa principale dei tumori.
È noto che l’invecchiamento, così come alcuni fattori ambientali e di stile di vita (come il fumo e le radiazioni UV) causano mutazioni casuali del DNA (note anche come alterazioni genetiche ) nelle nostre cellule.
La maggior parte delle alterazioni genetiche provocano la morte cellulare o non hanno conseguenze. Tuttavia, alcune mutazioni favoriscono la sopravvivenza cellulare. Se in una cellula si verifica un numero sufficiente di mutazioni del DNA che “eslungano la vita”, questa cellula diventerà virtualmente immortale, dando inizio a una serie di duplicazioni incontrollate che genereranno un cancro. Questa teoria è stata corroborata da ampie prove sperimentali.
Questa teoria attribuisce molta importanza alle mutazioni del DNA, che sono irreversibili e spesso difficili da colpire con i farmaci. Quindi, se il cancro è causato solo da mutazioni genetiche, la nostra capacità di uccidere le cellule tumorali potrebbe essere limitata.
È interessante notare che ci sono altre teorie su come inizia il cancro. Se anche queste teorie fossero valide, potremmo sviluppare modi migliori per prevenire e curare i tumori.
Una di queste nuove teorie è stata testata dai ricercatori in una recente pubblicazione su Nature . Questo studio è stato condotto sui moscerini della frutta (che condividono il 75% dei geni associati alle malattie umane). I ricercatori hanno utilizzato le mosche per indagare se i tumori potessero essere causati da cambiamenti epigenetici , “segni” reversibili che vengono aggiunti al genoma per attivare e disattivare i geni.
“Genetica” ed “epigenetica” possono sembrare simili, ma denotano due processi molto diversi. Per comprendere la differenza tra mutazioni genetiche e alterazioni epigenetiche, pensa al tuo DNA come a un libro che contiene alcune delle informazioni necessarie per creare te stesso.
Secondo questa metafora ogni gene equivarrebbe ad una frase di questo libro. Una mutazione genetica corrisponderebbe all’uso di una penna per cancellare o modificare una frase. Una volta fatto, non puoi annullarlo.
I segni epigenetici sono cambiamenti più sottili, come sottolineare una frase con una matita o usare un segnalibro per recuperare rapidamente una determinata pagina. Questi cambiamenti si ottengono aggiungendo o rimuovendo piccole molecole dal DNA stesso o dalle proteine strettamente associate al DNA. In quanto tali, i cambiamenti epigenetici sono reversibili, ma possono avere un profondo impatto sul modo in cui le cellule “leggono” il DNA.
I segni epigenetici sono essenziali per attivare e disattivare i geni durante lo sviluppo (ad esempio aiutandoci a formare i nostri occhi nel grembo materno). I segni epigenetici creano anche un ponte tra l’ambiente esterno e i geni. Ad esempio, la regolazione epigenetica dei geni consente agli animali di adattarsi al cambiamento delle stagioni .
Per molto tempo, i segni epigenetici sono stati considerati troppo fugaci per causare effettivamente il cancro. Ma il lavoro precedente del nostro gruppo di ricerca e di molti altri ha dimostrato che le cellule tumorali accumulano diverse alterazioni epigenetiche e queste alterazioni possono promuovere la sopravvivenza delle cellule tumorali con la stessa efficacia delle mutazioni del DNA. Ciò suggerirebbe che il cancro si sviluppi attraverso l’accumulo di alterazioni sia genetiche che epigenetiche.
Tuttavia, studi precedenti in quest’area non avevano prove sufficienti per dimostrare che le alterazioni epigenetiche potevano causare il cancro in assenza di mutazioni del DNA. Questo recente studio di Nature ha dimostrato per la prima volta che un cambiamento temporaneo nei segni epigenetici, anche senza una mutazione del DNA, è sufficiente per causare il cancro.
Questo non è solo un risultato scientificamente affascinante, ma una prova che potrebbe cambiare il modo in cui trattiamo alcuni tumori, soprattutto se questi risultati saranno confermati in studi futuri.
Se le alterazioni epigenetiche contribuiscono al cancro, i ricercatori potrebbero sviluppare terapie epigenetiche per questa malattia mortale. Molti scienziati e aziende farmaceutiche hanno lavorato su questo negli ultimi decenni.
Queste terapie riprogrammerebbero le cellule tumorali modificando la distribuzione dei segni epigenetici reversibili. Ciò consentirebbe alle cellule di ritornare al loro comportamento normale, interrompendo così la riproduzione incontrollata.
Alcuni di questi nuovi farmaci epigenetici sono ora approvati in alcuni paesi per il trattamento dei tumori del sangue e dei sarcomi . Altri farmaci epigenetici sono in fase di sperimentazione clinica per i tipi di cancro più comuni, compresi il cancro al seno e alla prostata.
La teoria del cancro epigenetico ha implicazioni anche per il rilevamento del cancro. Tracce di segni epigenetici anomali vengono rilasciati dalle cellule tumorali e possono essere trovati nel sangue dei pazienti affetti da cancro. Questo è il motivo per cui io e i miei colleghi abbiamo descritto un esame del sangue in grado di rilevare segni epigenetici da piccole quantità di sangue.
Poiché le mutazioni del DNA possono essere trovate anche nel sangue dei malati di cancro, la combinazione di test genetici ed epigenetici potrebbe rendere il rilevamento del cancro ancora più accurato.
Le terapie epigenetiche possono anche essere combinate con le tradizionali terapie antitumorali, come la chirurgia o la radioterapia, che in molti casi sono molto efficaci.
Il nostro team ha anche proposto che farmaci e test epigenetici potrebbero essere potenzialmente utilizzati per sviluppare trattamenti migliori, più precisi e ottimizzati per ciascun paziente, sebbene questa tecnologia sia ancora molto lontana.
Sebbene la teoria epigenetica del cancro spieghi aspetti importanti del modo in cui la malattia progredisce, ciò non significa che la teoria classica del cancro sia sbagliata. Questa nuova teoria arricchisce la nostra comprensione di un fenomeno complesso, ricordandoci che c’è ancora molto da imparare sul cancro .
I prossimi passi di questa ricerca consistono nel testare la teoria epigenetica in altri modelli, come le cellule umane, per promuovere lo sviluppo di trattamenti di precisione.
Caratterizzazione dei “punti freddi” mutazionali nel genoma del cancro
Le mutazioni sono i cambiamenti nel DNA che si verificano gradualmente nelle cellule umane mentre si replicano e l’organismo cresce e invecchia. Alcuni di questi cambiamenti, soprattutto quando si verificano nei geni, possono essere determinanti durante lo sviluppo del cancro.
Pertanto, è importante differenziare i cambiamenti che hanno il potenziale di essere rilevanti per la malattia rispetto ad altri che si accumuleranno senza conseguenze. La comprensione e la caratterizzazione dei cambiamenti innocui è una metodologia chiave utilizzata per rilevare altri cambiamenti che differiscono da essi e può portare a una migliore identificazione di quelli dannosi.
In uno studio pubblicato su Nucleic Acids Research , il dottor Fran Supek e il dottor David Mas Ponte, ricercatori dell’ICREA, entrambi dell’IRB di Barcellona, hanno scoperto variazioni dei tassi di mutazione su larga scala all’interno dei geni. Attraverso questo studio, hanno identificato i “punti freddi”, dove il carico di mutazioni è inferiore al normale, e li hanno collegati a una bassa metilazione del DNA, un segno epigenetico comune, stabilendo così un meccanismo diretto legato alla loro regolazione.
“Comprendere la distribuzione dei tassi di mutazione potrebbe facilitare lo sviluppo di terapie mirate per proteggere specifiche regioni genomiche o di strumenti diagnostici per monitorare queste regioni. Tali terapie potrebbero aiutare a prevenire l’accumulo di mutazioni che guidano lo sviluppo o la progressione del cancro”, afferma il dott. Supek.
Queste scoperte sono il risultato dell’analisi dei dati sulle mutazioni riscontrate nelle cellule tumorali e nei tessuti sani, insieme alla metilazione del DNA e ad altri set di dati epigenetici.
L’epigenetica comprende modifiche chimiche sia sul DNA che sulle proteine che lo rivestono, come gli istoni, e regola l’espressione genica senza modificare la sequenza del DNA. La metilazione del DNA è un processo naturale che può influenzare l’attività di un gene, è una delle alterazioni epigenetiche più comuni ed è particolarmente importante per i geni attivi poiché sono normalmente espressi nel tumore.
Contrariamente ad altre modificazioni istoniche , che si verificano su ampie sezioni del gene, i modelli di metilazione del DNA variano attraverso brevi segmenti del gene e quindi sono ulteriormente rilevanti quando si quantifica la variabilità del tasso di mutazione attraverso il genoma e le regioni regolatorie adiacenti.
“Questo studio migliora la nostra comprensione dei fattori che contribuiscono alla distribuzione irregolare delle mutazioni all’interno dei geni, offrendo preziose informazioni sui meccanismi di mutagenesi e sull’evoluzione del cancro”, conclude il dott. Supek.
Algoritmo di previsione identifica i geni portatori del cancro precedentemente non rilevati
Un nuovo studio, condotto da ricercatori dell’Università della California, Irvine, ha approfondito la comprensione dei meccanismi epigenetici nella tumorigenesi e ha rivelato un repertorio di geni che guidano il cancro precedentemente non rilevato. Lo studio è stato pubblicato questa settimana su Science Advances.
Utilizzando un nuovo algoritmo di previsione, chiamato DORGE (Discovery of Oncogenes and tumor soppressoR genes using Genetic and Epigenetic features), i ricercatori sono stati in grado di identificare nuovi geni soppressori del tumore (TSG) e oncogeni (OG), in particolare quelli con mutazioni rare, integrando i raccolta più completa di dati genetici ed epigenetici.
“Gli algoritmi bioinformatici esistenti non sfruttano sufficientemente le caratteristiche epigenetiche per prevedere i geni che guidano il cancro , nonostante sia noto che le alterazioni epigenetiche sono associate ai geni che guidano il cancro”, ha affermato l’autore senior Wei Li, Ph.D., presidente della Grace B. Bell. e professore di bioinformatica presso il Dipartimento di Chimica Biologica della Facoltà di Medicina dell’UCI. “Il nostro algoritmo computazionale integra dati pubblici sulle alternanze epigenetiche e genetiche, per migliorare la previsione dei geni che guidano il cancro”.
Il cancro deriva da un accumulo di alterazioni genetiche chiave che interrompono l’equilibrio tra divisione cellulare e apoptosi. I geni con mutazioni “driver” che influenzano la progressione del cancro sono noti come geni driver del cancro e possono essere classificati come STG e oncogeni OG in base al loro ruolo nella progressione del cancro.
Questo studio ha dimostrato come i geni driver del cancro, previsti da DORGE, includessero sia geni driver del cancro noti sia geni driver nuovi non riportati nella letteratura attuale. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che i nuovi geni a doppia funzione , che DORGE aveva previsto sia come TSG che come OG, sono altamente arricchiti negli hub dell’interazione proteina-proteina (PPI) e nelle reti farmaco/gene composto.
“Il nostro algoritmo DORGE ha sfruttato con successo i dati pubblici per scoprire le alterazioni genetiche ed epigenetiche che svolgono un ruolo significativo nella disregolazione del gene driver del cancro”, ha spiegato Li. “Questi risultati potrebbero essere determinanti per migliorare gli sforzi di prevenzione, diagnosi e trattamento del cancro in futuro.”