Un team di scienziati ha identificato più di 5.000 varianti genetiche che consentono a determinati tipologie di cancro di prosperare, insieme a un potenziale bersaglio terapeutico per curare o addirittura prevenire lo sviluppo di questi tumori.
Individuate migliaia di varianti genetiche per il cancro ad alto rischio
I ricercatori del Wellcome Sanger Institute e i loro collaboratori presso l’Institute of Cancer Research di Londra e l’Università di Cambridge hanno valutato l’impatto sulla salute di tutti i possibili cambiamenti genetici nel gene “protezione tumorale”, BAP1. Hanno scoperto che circa un quinto di questi possibili cambiamenti erano patogeni, aumentando significativamente il rischio di sviluppare tumori dell’occhio, del rivestimento polmonare, del cervello, della pelle e dei reni.
I risultati, pubblicati su Nature Genetics, sono liberamente disponibili in modo che possano essere immediatamente utilizzati dai medici per aiutare a diagnosticare i pazienti e scegliere le terapie più efficaci per loro. È importante notare che, poiché sono state valutate tutte le possibili varianti, i risultati sono vantaggiosi per gli individui di diversa estrazione etnica, che sono stati storicamente sottorappresentati nella ricerca genetica.
Il team ha anche scoperto un collegamento tra alcune varianti dirompenti di BAP1 e livelli più elevati di IGF-1, un ormone e fattore di crescita. Questa scoperta apre le porte allo sviluppo di nuovi farmaci che potrebbero inibire questi effetti dannosi , rallentando potenzialmente o prevenendo la progressione di alcuni tumori.
La proteina BAP1 agisce come un potente soppressore tumorale nel corpo, proteggendo dai tumori dell’occhio, del rivestimento polmonare, del cervello, della pelle e dei reni. Le varianti ereditarie che interrompono la proteina possono aumentare il rischio di una persona di sviluppare questi tumori nel corso della sua vita fino al 50%, in genere intorno alla mezza età.
Rilevare queste varianti in fase precoce tramite screening genetico può guidare le misure preventive , migliorare notevolmente l’efficacia del trattamento e la qualità della vita degli individui interessati. Tuttavia, fino ad ora, c’era una comprensione limitata di quali cambiamenti genetici specifici nel BAP1 cercare, specialmente per le varianti rare che ne causano il malfunzionamento e alimentano la crescita del cancro.
I ricercatori del Sanger Institute e i loro collaboratori dell’Institute of Cancer Research e dell’Università di Cambridge hanno testato 18.108 cambiamenti del DNA nel gene BAP1 alterando artificialmente il codice genetico di cellule umane coltivate in coltura di laboratorio, in un processo noto come “editing genomico di saturazione”.
Hanno identificato che 5.665 di queste modifiche erano dannose e interrompevano gli effetti protettivi della proteina. L’analisi dei dati della UK Biobank ha confermato che gli individui portatori di queste varianti dannose di BAP1 hanno più del 10% di probabilità in più di ricevere una diagnosi di cancro rispetto alla popolazione generale.
Il team ha anche scoperto che le persone con varianti dannose di BAP1 hanno livelli elevati di IGF-1 nel sangue, un ormone collegato sia alla crescita del cancro che allo sviluppo del cervello. Anche gli individui senza cancro hanno mostrato questi livelli elevati, il che suggerisce che l’IGF-1 potrebbe essere un bersaglio per nuovi trattamenti per rallentare o prevenire determinati tumori.
Ulteriori analisi hanno rivelato che varianti dannose di BAP1 e livelli più elevati di IGF-1 erano associati a esiti peggiori nei pazienti con melanoma uveale, evidenziando il potenziale degli inibitori di IGF-1 nella terapia del cancro.
In particolare, la tecnica traccia il profilo di tutte le possibili varianti di BAP1 in diverse popolazioni, non solo quelle prevalenti nelle cartelle cliniche europee, contribuendo ad affrontare la sottorappresentazione delle popolazioni non europee negli studi genetici .
Il dott. Andrew Waters, primo autore dello studio presso il Wellcome Sanger Institute, ha affermato: “I precedenti approcci per studiare il modo in cui le varianti influenzano la funzione nei geni erano su scala molto ridotta o escludevano contesti importanti che potrebbero contribuire al loro comportamento.
“Il nostro approccio fornisce un quadro reale del comportamento dei geni, consentendo studi più ampi e complessi sulla variazione genetica. Ciò apre nuove possibilità per comprendere come questi cambiamenti determinino la malattia”.
La professoressa Clare Turnbull, responsabile clinico dello studio, docente di genetica traslazionale del cancro presso l’Institute of Cancer Research di Londra e consulente di genetica clinica del cancro presso la Royal Marsden NHS Foundation, ha affermato: “Questa ricerca potrebbe tradursi in un’interpretazione più accurata dei test genetici, diagnosi più precoci e risultati migliori per i pazienti e le loro famiglie”.
Il dott. David Adams, autore senior dello studio presso il Wellcome Sanger Institute, ha affermato: “Vogliamo garantire che le intuizioni genetiche salvavita siano accessibili e rilevanti per tutte le persone, indipendentemente dalla loro discendenza. Il nostro obiettivo è applicare questa tecnica a una gamma più ampia di geni, coprendo potenzialmente l’intero genoma umano nel prossimo decennio con l’Atlante degli effetti delle varianti”.
Mappati gli effetti di tutti i potenziali cambiamenti nel gene chiave del cancro
I ricercatori del Francis Crick Institute hanno mappato tutti i possibili esiti delle modifiche a un gene soppressore dei tumori chiamato VHL, il primo passo di un’enorme ricerca volta a svelare gli effetti di decine di migliaia di variazioni genetiche nei geni associati al cancro.
Questa mappa VHL potrebbe aiutare i medici a capire quali pazienti sono a rischio di sviluppare un cancro al rene o potrebbero rispondere a determinati farmaci.
I cambiamenti o le varianti genetiche si verificano quando uno o più elementi costitutivi del DNA vengono alterati. Sia le varianti acquisite che quelle ereditarie nel gene VHL possono aumentare il rischio di cancro al rene. Ma a molte persone vengono diagnosticate “varianti di significato sconosciuto” nel VHL e non sanno cosa ciò significhi per il loro rischio di cancro.
In una ricerca pubblicata oggi su Nature Genetics , i ricercatori del Crick hanno utilizzato un nuovo metodo chiamato editing genomico di saturazione per monitorare nel tempo la funzione di oltre 2.000 diverse varianti di VHL nelle cellule umane .
Hanno misurato quante cellule sopravvivevano con ciascuna variante VHL, a cui è stato poi assegnato un “punteggio funzionale”: più basso era il punteggio, più dannosa era la variante.
La maggior parte delle varianti VHL analizzate non ha avuto impatto sulla sopravvivenza delle cellule, il che suggerisce che le persone con queste varianti potrebbero non avere un rischio significativamente più alto. Tuttavia, per la prima volta è stato dimostrato che altre varianti sono difettose, il che significa che ai pazienti con queste varianti potrebbe ora essere offerto uno screening regolare per ridurre il rischio di cancro.
Le varianti più dannose causavano la morte delle cellule. Il team ha scoperto che il gene VHL difettoso aumentava l’attività di un altro gene chiamato HIF. Questo gene è necessario per aiutare le cellule a sopravvivere in condizioni di scarsità di ossigeno, ma troppa proteina HIF può causare tumori.
La rimozione dell’HIF dalle cellule con queste mutazioni VHL ha mantenuto le cellule in vita, dimostrando che gli effetti negativi del VHL dipendono dall’HIF.
Belzutifan, un farmaco che inibisce la proteina HIF, funziona solo per le persone con mutazioni che influenzano la quantità di HIF presente nelle cellule. Il sistema di punteggio sviluppato dal team Crick potrebbe identificare le persone con mutazioni VHL che trarrebbero beneficio dal trattamento con belzutifan.
Infine, i ricercatori hanno confrontato il loro sistema di punteggio con i database pubblici sul cancro al rene, scoprendo che il loro metodo era in grado di prevedere le varianti cancerogene precedentemente identificate in clinica con una precisione del 100%.
Greg Findlay, Group Leader del Genome Function Laboratory al Crick, ha affermato: “A molte persone viene detto di avere una ‘variante di significato sconosciuto’ nel gene VHL e non sanno cosa ciò significhi per il loro rischio di cancro. Il nostro punteggio di funzione variante potrebbe essere un test clinicamente utile per categorizzare i pazienti.
“In effetti, dimostriamo che i pazienti con le varianti VHL con punteggio più basso tendono a sviluppare il cancro al rene con il tasso più alto. Stiamo ora lavorando per applicare questo metodo a più geni per portare questo livello di precisione diagnostica a più persone.”
Megan Buckley, prima autrice e attuale dottoranda presso l’Università di Cambridge, ha affermato: “Perfezionando il metodo di editing del genoma mediante saturazione, abbiamo dimostrato che un test relativamente semplice può identificare l’effetto delle diverse mutazioni VHL sulle cellule umane.
“Sorprendentemente, molte varianti potenzialmente collegate al cancro hanno ottenuto punteggi neutri in questo test, il che suggerisce che il sistema di punteggio potrebbe chiarire ai pazienti indecisi cosa significhi la loro diagnosi di VHL”.
“Sorprendentemente, molte varianti potenzialmente collegate al cancro hanno ottenuto punteggi neutri in questo test, il che suggerisce che il sistema di punteggio potrebbe chiarire ai pazienti indecisi cosa significhi la loro diagnosi di VHL”.
Il laboratorio sta ora lavorando con il Cancer Dynamics Laboratory del Crick per tracciare quanto bene il punteggio di funzione possa predire la crescita del tumore e la risposta al trattamento nei pazienti con mutazioni VHL. Stanno anche lavorando con il Wellcome Sanger Institute e l’Institute of Cancer Research di Londra per mappare tutti gli effetti delle varianti su altri 15 geni di rischio del cancro.
È stato scoperto che 103 geni che causano malattie ereditarie quando mutati possono anche aumentare il rischio di cancro
Sono noti circa 100 geni di predisposizione al cancro (CPG). La probabilità di sviluppare il cancro è maggiore negli individui che ereditano determinate varianti alterate di uno di questi geni.
“Questi 100 geni rappresentano solo circa il 10% dei casi di cancro . La stragrande maggioranza degli altri casi potrebbe essere correlata a mutazioni di cui non siamo a conoscenza”, afferma Solip Park, responsabile del Computational Cancer Genomics Group presso il Centro nazionale spagnolo per la ricerca sul cancro (CNIO). Trovare queste altre varianti alterate può contribuire alla diagnosi precoce e allo sviluppo di trattamenti per contrastarne l’effetto.
Per scoprirli, Park ha deciso di restringere la ricerca a un gruppo con un profilo genetico facilmente identificabile: persone portatrici di geni che, se alterati, causano una malattia ereditaria. Si tratta di malattie monogeniche (causate dall’alterazione di un singolo gene), come la distrofia muscolare o la malattia di Gaucher, in cui il grasso si accumula in varie cellule.
Park, insieme ai collaboratori di diverse istituzioni di Seul (Corea del Sud), ha scoperto 103 geni in cui alterazioni monogeniche che causano malattie spesso coesistono con altre alterazioni che predispongono al cancro.
Lo studio ha verificato che le persone con mutazioni di malattie ereditarie monogeniche in questi 103 geni presentavano anche più mutazioni implicate nel cancro rispetto al gruppo di controllo di individui sani. Mentre alcune di queste mutazioni sono associate a specifici tipi di cancro, come il carcinoma a cellule renali , il linfoma non-Hodgkin a cellule B, l’adenocarcinoma mammario e il medulloblastoma; altre sono correlate a una suscettibilità generale al cancro.
Pertanto, gli autori propongono nel loro studio pubblicato su Genome Medicine che “questi 103 geni, le cui mutazioni possono causare malattie mendeliane, potrebbero comportarsi anche come geni di predisposizione al cancro”, afferma Park.
Nella loro ricerca analizzano anche come varianti difettose di questi geni promuovano la progressione del tumore e causino altre malattie, e suggeriscono vari meccanismi d’azione, come distorsioni del metabolismo cellulare o della risposta immunitaria. Alcuni di questi meccanismi non erano stati precedentemente considerati nel cancro, quindi gli autori sottolineano la necessità di studiarli più approfonditamente .
Si sono concentrati in particolare sul gene PAH, noto perché alcune delle sue mutazioni causano la rara malattia ereditaria fenilchetonuria, che impedisce l’assimilazione di proteine e aspartame.
L’hanno selezionato perché aveva il maggior numero di varianti che probabilmente davano origine a diversi tipi di cancro e hanno scoperto la sua relazione con il carcinoma squamocellulare del polmone, i tumori del tessuto epatico, così come con altre malattie e ritardo della crescita.
“Il nostro studio mostra per la prima volta come i geni associati a una varietà di malattie monogeniche possano aumentare il rischio di cancro . Inoltre, fornisce nuovi meccanismi di tumorigenesi precedentemente sconosciuti, tramite nuovi geni di predisposizione al cancro”, afferma Solip Park.
Pertanto, il lavoro suggerisce la necessità di ulteriori ricerche sul ruolo nel cancro di questi 103 geni, la cui rilevanza clinica era finora limitata a malattie ereditarie diverse dal cancro. La relazione di ciascuna variante con specifici tipi di cancro deve ancora essere esplorata.
Tuttavia, i risultati evidenziano l’opportunità che le persone portatrici di alterazioni che causano malattie ereditarie monogeniche seguano qualsiasi programma di prevenzione del cancro già disponibile.