Il cancro alla prostata è un tumore la cui crescita è guidata da specifici “interruttori” genetici, noti come enhancer, che attivano i geni che ne promuovono lo sviluppo. I ricercatori del Rogel Cancer Center dell’Università del Michigan Health hanno fatto una scoperta cruciale, identificando l’acetilazione N-terminale dell’istone H2B (H2BNTac) come un segno chimico essenziale associato a questi enhancer oncogenici.
Meccanismo molecolare e nuova terapia per il cancro alla prostata
Il team, sotto la guida del Dott. Arul Chinnaiyan, ha individuato due proteine, p300 e CBP, responsabili dell’aggiunta di questi segni chimici H2BNTac. Insieme al recettore degli androgeni (AR), queste proteine attivano gli enhancer e stimolano la proliferazione del cancro alla prostata.
Le analisi condotte dai ricercatori hanno dimostrato che i livelli di H2BNTac, p300 e CBP risultano tutti elevati nel tessuto tumorale prostatico rispetto al tessuto normale. Ulteriori esperimenti in vitro su cellule cancerose hanno confermato che le proteine p300 e CBP sono fattori critici per l’attivazione degli enhancer regolati dai recettori degli androgeni.
Alla luce di queste scoperte molecolari, il Dott. Chinnaiyan ha collaborato con il Dott. Shaomeng Wang per sviluppare una nuova molecola, denominata CBPD-409. Questo composto agisce degradando selettivamente le proteine p300 e CBP, riducendo di conseguenza il livello del segno H2BNTac e inibendo l’attività del recettore degli androgeni oncogenici. Il CBPD-409 si è dimostrato altamente potente e può essere assunto comodamente per via orale.
Il Dott. Chinnaiyan ha spiegato che lo studio, inizialmente mirato a una comprensione più approfondita della cromatina associata al cancro alla prostata, ha portato a una scoperta funzionale: la degradazione di p300 e CBP riduce l’H2BNTac nei siti di potenziamento dell’AR. A differenza degli inibitori del bromodominio, un’altra classe di farmaci che agisce su p300 e CBP ma che non ne estingue completamente l’attività, il CBPD-409 elimina rapidamente e selettivamente l’H2BNTac.
Efficacia e vantaggi Clinici del Nuovo Degradatore Proteico (CBPD-409)
Il team di ricerca ha riscontrato che le cellule caratterizzate da livelli più elevati di H2BNTac presentano una maggiore sensibilità al farmaco CBPD-409. Questa scoperta suggerisce che la nuova molecola potrebbe agire con maggiore efficacia in specifiche sottopopolazioni di pazienti affetti da cancro alla prostata.
Ulteriori risultati positivi sono emersi dai modelli preclinici: il CBPD-409 ha dimostrato la capacità di indurre la regressione del tumore nei modelli di cancro alla prostata resistenti alla castrazione, una forma avanzata e particolarmente aggressiva della malattia. Inoltre, il composto è risultato ben tollerato nei topi, un fattore cruciale per il potenziale sviluppo clinico.
Nonostante precedenti inibitori a piccole molecole che prendevano di mira p300 e CBP avessero mostrato un certo potenziale, la loro efficacia clinica nel cancro alla prostata è stata limitata. Ciò è accaduto, in parte, perché questi farmaci non riuscivano a interrompere completamente la funzione oncogenica di p300 e CBP.
Come evidenziato dal Dott. Chinnaiyan, questa “lacuna terapeutica” sottolinea la necessità di comprendere appieno i meccanismi con cui p300 e CBP facilitano il cancro alla prostata indotto dal Recettore degli Androgeni (AR). Lo studio sul CBPD-409 rivela il potere unico della degradazione proteica mirata, un approccio che consente di eliminare completamente e selettivamente i bersagli, superando così i limiti dei semplici inibitori.
Prospettive cliniche del degradatore selettivo p300/CBP
Il cancro alla prostata rappresenta una sfida sanitaria di vasta portata a livello globale. Negli Stati Uniti, è la neoplasia più comunemente diagnosticata tra gli uomini e si attesta come una delle principali cause di mortalità correlate al cancro. Sebbene molte forme di cancro alla prostata siano trattabili nelle fasi iniziali, l’insorgenza della resistenza alla castrazione (CRPC) rende la malattia particolarmente aggressiva e difficile da gestire, con opzioni terapeutiche limitate e la necessità critica di sviluppare nuovi approcci farmacologici.
I recenti risultati preclinici ottenuti con il composto CBPD-409 offrono una via altamente promettente per affrontare proprio la forma di cancro alla prostata resistente alla castrazione. Come affermato dal Dott. Shaomeng Wang, tali dati supportano in modo inequivocabile lo sviluppo clinico di un degradatore selettivo di p300/CBP.
Questa molecola, che agisce degradando le proteine p300 e CBP e neutralizzando il segno oncogenico H2BNTac, rappresenta un potenziale cambiamento di paradigma rispetto ai farmaci esistenti.
Il suo meccanismo d’azione, che punta a eliminare completamente i bersagli che attivano la crescita del tumore guidata dal recettore degli androgeni, suggerisce che il CBPD-409 potrebbe superare la limitata efficacia clinica riscontrata con gli inibitori precedenti. La transizione di questo composto dalla fase preclinica agli studi sull’uomo è vista come un passo fondamentale verso l’introduzione di una nuova, potente arma orale contro una delle forme di cancro più letali per gli uomini.
Lo studio è stato pubblicato su Nature Genetics.
