Il cancro al seno triplo negativo (TNBC) è difficile da trattare a causa della sua natura aggressiva e della resistenza alla chemioterapia. Un’interessante ricerca pubblicata dall’Università della Danimarca meridionale fa luce sui meccanismi che guidano questa resistenza e dà speranza per un trattamento migliore per i pazienti in futuro.
Cancro al seno aggressivo: un trattamento migliore per i pazienti del futuro
Due studi separati, condotti da un team di ricercatori del Dipartimento di Medicina Molecolare, pubblicati sulle riviste npj Precision Oncology ed EMBO Molecular Medicine, hanno approfondito la comprensione della resistenza alla chemioterapia nel TNBC e trovato nuovi modi per segmentare i pazienti e migliorare il trattamento da Esso.
Il professor Vijay Tiwari, leader del gruppo di ricerca, afferma: “I nostri risultati hanno identificato gruppi specifici di cellule nel tumore che determinano la resistenza alla chemioterapia e hanno ulteriormente decodificato il programma molecolare sottostante che conferisce questo comportamento, compresi i segnali di segnalazione e di sopravvivenza con il tumore”. nicchia.”
“Inoltre, i geni espressi da queste cellule offrono il miglior biomarcatore della categoria per prevedere la risposta della chemioterapia e gli obiettivi della terapia utilizzando i farmaci esistenti approvati dalla FDA. Si tratta di uno sviluppo davvero entusiasmante con il potenziale di migliorare significativamente la vita dei pazienti con TNBC.”
Nel primo studio, i ricercatori hanno scoperto tipi di cellule precedentemente sconosciuti nei tumori TNBC. Sono proprio queste cellule che mostrano segni di resistenza alla chemioterapia. Lo studio ha inoltre identificato i geni che conferiscono proprietà di resistenza a queste cellule.
Il postdoc Mohammed Inayatullah, l’autore principale di questo studio, ha utilizzato strumenti genomici avanzati combinati con l’apprendimento automatico per fare questa scoperta.
“Abbiamo acquisito una maggiore comprensione dei meccanismi alla base della resistenza ai farmaci e abbiamo il potenziale per scoprire biomarcatori robusti per lo sviluppo di migliori strategie di trattamento nei tumori difficili da trattare come il TNBC”, afferma.
Lo studio indica anche potenziali opzioni terapeutiche alternative per i pazienti con TNBC resistenti alla chemioterapia.
Un biomarcatore, noto anche come marcatore biologico, si riferisce a un segno quantificabile di uno stato o una condizione biologica. I biomarcatori vengono spesso valutati e analizzati utilizzando sangue, urina o tessuti molli per indagare le funzioni biologiche tipiche, i processi patologici o la risposta dell’organismo ai trattamenti medici.
Il secondo studio, condotto dal Ph.D. lo studente Ryan Lusby, si è concentrato sullo svelare i meccanismi epigenetici che guidano la chemioresistenza nel TNBC. Utilizzando i dati di pazienti affetti da TNBC, gli autori hanno chiarito come una specifica modifica chimica sulle proteine istoniche controllasse i geni della chemioresistenza.
L’epigenetica implica esaminare come comportamenti e fattori ambientali inducono alterazioni che influiscono sulla funzionalità genetica. A differenza delle modificazioni genetiche , le alterazioni epigenetiche sono reversibili e non alterano la sequenza del DNA; tuttavia, possono influenzare l’interpretazione di una sequenza di DNA da parte dell’organismo.
Le proteine istoniche sono componenti vitali che offrono rinforzo strutturale ai cromosomi. All’interno di ciascun cromosoma si trova un’estesa molecola di DNA che necessita di alloggio all’interno del nucleo cellulare. Questo accomodamento è facilitato dal DNA che si avvolge attorno a gruppi di proteine istoniche, compattando così la struttura del cromosoma.
“Mappando in modo completo questa modifica nei pazienti con TNBC, abbiamo trovato nel nostro studio alcuni cosiddetti super-potenziatori che guidano l’espressione di geni cruciali per la resistenza alla chemioterapia , afferma Ryan Lusby. In particolare, la perdita di fattori di trascrizione che occupano questi super-potenziatori ha superato la resistenza .”
Questo studio ha rivelato come il targeting dei meccanismi genetici ed epigenetici alla base della chemioresistenza offra nuove strade per la terapia.
Interazione tra cancro al seno triplo negativo e microambiente
Sebbene siano stati fatti molti progressi nel trattamento del cancro al seno, per il cancro al seno triplo negativo (TNBC) queste terapie non hanno aumentato significativamente la sopravvivenza globale. Il microambiente tumorale (TME) svolge un ruolo essenziale nello sviluppo e nel controllo della progressione del TNBC. Sono in corso numerosi studi preclinici e clinici per il trattamento dei pazienti affetti dalla malattia TNBC, ma al momento non sono disponibili terapie efficaci.
Nella loro nuova revisione, i ricercatori Karly Smrekar, Artem Belyakov e Kideok Jin dell’Albany College of Pharmacy and Health Science discutono i recenti progressi nella nostra comprensione del TNBC, i progressi nella definizione dei meccanismi delle terapie TNBC e le potenziali strategie terapeutiche per superare il TNBC.
“I progressi tecnologici come la genomica e l’epigenomica ci hanno fornito vaste conoscenze sulla complessità del cancro al seno. Tuttavia, una cosa è rimasta la stessa, la necessità di valutare tre marcatori. Questi tre marcatori; l’espressione di estrogeni, progesterone, e HER2, sono tutti bersagli molecolari per i regimi di trattamento e su cui fanno affidamento i medici.
La chemioterapia è il trattamento di base per i pazienti con TNBC. Tuttavia, mancano dell’espressione di tre marcatori terapeutici chiave. La mancanza di marcatori terapeutici porta a risultati peggiori nel TNBC “, affermano gli autori.
Un nuovo bersaglio farmacologico per il cancro al seno triplo negativo
Una ricerca condotta dal dottor Suresh Alahari, professore di biochimica presso la Schools of Medicine and Graduate Studies della LSU Health New Orleans, riporta che una combinazione di una nuova piccola molecola inibitrice e un farmaco chemioterapico approvato dalla FDA sopprime la crescita delle cellule di cancro al seno triplo negativo sinergicamente. I risultati sono pubblicati su Oncogene.
Dopo aver esaminato il Diversity Set IV del National Cancer Institute (una raccolta di composti selezionati per la diversità strutturale e la potenziale efficacia antitumorale), il gruppo di ricerca ha selezionato la molecola, NSC33353, come potenziale composto antitumorale contro il cancro al seno triplo negativo (TNBC). ). Lo hanno testato su cellule umane di cancro al seno triplo negativo e hanno scoperto che sopprimeva in modo significativo la proliferazione , la migrazione e l’invasione cellulare .
I ricercatori hanno quindi rivolto la loro attenzione all’uso della molecola in combinazione. Le cellule del cancro al seno triplo negativo sviluppano resistenza alla doxorubicina, uno dei farmaci chemioterapici più efficaci contro questi tumori. I ricercatori hanno dimostrato che la combinazione di NSC33353 e doxorubicina sopprime sinergicamente la crescita delle cellule TNBC, suggerendo che NSC33353 migliora la sensibilità del TNBC alla doxorubicina.
Più comune nelle donne più giovani , il cancro al seno triplo negativo (TNBC) rappresenta il 15-20% dei tumori al seno. Si chiama triplo negativo perché questi tumori mancano dei recettori degli estrogeni e del progesterone e del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2).
“Poiché le cellule tumorali non hanno queste proteine, la terapia ormonale e i farmaci che prendono di mira HER2 non sono utili”, osserva il dottor Alahari.
Il cancro al seno triplo negativo è aggressivo e risponde scarsamente al trattamento, quindi le opzioni terapeutiche sono molto limitate.
“La scoperta di nuovi farmaci sarà di immenso aiuto per i pazienti affetti da TNBC”, afferma il Dott. Alahari. “I nostri dati indicano che la piccola molecola inibitrice, NSC33353, mostra attività antitumorale nelle cellule TNBC e funziona in modo sinergico con un noto agente chemioterapico.”
Una terapia combinata per il cancro al seno triplo negativo
Una ricerca condotta da Suresh Alahari, Ph.D., professore di biochimica presso la scuola di medicina e studi universitari della LSU Health New Orleans, suggerisce che una combinazione di farmaci già approvati dalla FDA per altri tumori potrebbe essere efficace nel trattamento dei tumori tripli negativi chemioresistenti tumore al seno. I risultati sono pubblicati su Molecular Cancer.
I tumori del cancro al seno triplo negativo (TNBC) sono privi di recettori per gli estrogeni, di recettori per il progesterone e del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2). Un sottotipo che rappresenta il 12-55% dei tumori al seno triplo negativo ha recettori degli androgeni (AR). Poiché i recettori degli androgeni stimolano la progressione delle cellule tumorali nei tumori al seno negativi ai recettori degli estrogeni, sono diventati un bersaglio della terapia del cancro al seno triplo negativo.
Inoltre, poiché un numero considerevole di pazienti con cancro al seno triplo negativo sviluppa resistenza al paclitaxel, l’agente chemioterapico approvato dalla FDA per il cancro al seno triplo negativo, sono necessari nuovi approcci terapeutici.
Lavorando su un modello murino e su tessuti di pazienti con cancro al seno triplo negativo, il gruppo di ricerca ha esaminato 133 farmaci approvati dalla FDA che hanno un effetto terapeutico contro le cellule dei recettori degli androgeni.
Hanno scoperto che ceritinib, un farmaco approvato dalla FDA per il cancro al polmone, inibisce efficacemente la crescita delle cellule del cancro al seno triplo negativo del recettore degli androgeni. Per migliorare la risposta, hanno selezionato anche enzalutamide, un antagonista dei recettori degli androgeni approvato dalla FDA per il trattamento del cancro alla prostata.
“Abbiamo progettato una nuova strategia combinatoria comprendente enzalutamide e ceritinib per trattare i tumori TNBC AR+ attraverso il duplice blocco delle vie di segnalazione AR androgeno-dipendenti e androgeno-indipendenti”, osserva il Dott. Alahari.
Hanno scoperto che la combinazione di ceritinib ed enzalutamide ha mostrato un forte effetto inibitorio sulla crescita delle cellule AR+ TNBC. Hanno anche testato una combinazione di paclitaxel e ceritinib.
“La combinazione di paclitaxel e ceritinib ha mostrato una drastica inibizione della crescita del tumore rispetto a un singolo farmaco da solo”, aggiunge Alahari. “Tutti gli agenti utilizzati nel nostro studio sono approvati dalla FDA e quindi la terapia combinata proposta sarà probabilmente utile in clinica.”
Il cancro al seno triplo negativo è più diffuso nelle donne più giovani, quelle di origine africana e ispanica e portatrici di mutazioni germinali deleterie nei geni di suscettibilità al cancro al seno. Questo tipo aggressivo rappresenta il 15-20% di tutti i tumori al seno.
I coautori dell’LSU Health New Orleans includevano Shengli Dong, Hassan Yousefi e Samuel C. Okpechi. Il team comprendeva anche Isabella Van Savage, Maryl K. Wright, Bridgette M. Collins-Burow, Matthew E Burow dell’Università di Tulane e Margarite D. Matossian dell’Università di Chicago.
