Un team interdisciplinare di ricercatori dell’Università dell’Illinois ha scoperto una potenziale nuova opzione di trattamento per il cancro al seno farmaco-resistente. Le loro scoperte, pubblicate in Breast Cancer Research and Treatment , dimostrano il ruolo degli attivatori della ferroptosi nel superare la resistenza acquisita agli inibitori di FOXM1.
Una potenziale nuova opzione di trattamento per il cancro al seno
La resistenza ai farmaci rappresenta un problema difficile per molte pazienti affette da cancro al seno , poiché riduce l’efficacia di molti trattamenti a lungo termine. Sebbene un dato trattamento possa uccidere la maggior parte delle cellule tumorali, una piccola percentuale è resistente al trattamento, consentendone la sopravvivenza, la crescita e la diffusione.
La capacità delle cellule tumorali di sopravvivere e crescere si basa su un equilibrio tra proliferazione cellulare e morte cellulare. Due dei fattori regolatori dominanti che governano la proliferazione, la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali del seno sono il recettore degli estrogeni e FOXM1, un fattore di trascrizione che promuove il cancro altamente espresso in molti tumori e assente nella maggior parte dei tessuti adulti normali. FOXM1 stimola la proliferazione cellulare ma, come dimostrano, sopprime anche la morte cellulare, consentendo la sopravvivenza dei tumori.
“Se ci sono più cellule e queste muoiono meno bene, si formano tumori più grandi e aggressivi”, ha affermato Benita Katzenellenbogen, professoressa di fisiologia molecolare e integrativa presso la Swanlund University e autrice dello studio.
“Se ci sono più cellule e queste muoiono meno bene, si formano tumori più grandi e aggressivi”, ha affermato Benita Katzenellenbogen, professoressa di fisiologia molecolare e integrativa presso la Swanlund University e autrice dello studio.
Il team di Katzenellenbogen voleva caratterizzare il ruolo di FOXM1 nel promuovere la sopravvivenza e l’aggressività delle cellule del cancro al seno per migliorare i risultati clinici nelle pazienti affette da cancro al seno.
Hanno iniziato sviluppando inibitori di FOXM1 chiamati composti NB che si legano a FOXM1, bloccandone l’attività. Ma alcune cellule del cancro al seno che sono inizialmente soppresse dai composti NB diventano resistenti ai loro effetti di uccisione, con conseguente sopravvivenza e crescita di queste cellule cancerose.
“Le cellule cancerose sono cellule molto intelligenti, quindi trovano il modo di diventare resistenti agli effetti letali di questi inibitori”, ha detto Katzenellenbogen. “Non vengono più uccise dall’inibitore e invece sopravvivono e crescono”.
I ricercatori hanno esaminato i cambiamenti in queste cellule che hanno permesso loro di adattarsi e sopravvivere in presenza di un inibitore. Inaspettatamente, l’analisi genetica globale dell’RNA ha rivelato che nelle cellule del cancro al seno ER-positive e triplo-negative, la resistenza all’inibizione di FOXM1 era accompagnata da livelli elevati di geni che sopprimono la ferroptosi.
Ciò suggerisce che la resistenza acquisita agli inibitori di FOXM1 potrebbe essere invertita con induttori di ferroptosi, un tipo di morte cellulare programmata dipendente dal ferro . Le cellule tumorali dipendono fortemente dal ferro per la loro attività metabolica.
“Ciò ci ha incoraggiati a guardare più a fondo allo stato della ferroptosi nelle cellule sensibili e nelle cellule che erano diventate resistenti agli inibitori”, ha detto Katzenellenbogen. “Da ogni esperimento che facciamo, apprendiamo cose che sono spesso nuove e ci fanno guardare in nuove dimensioni”.
Sebbene i risultati del team debbano essere ulteriormente esaminati in modelli animali in vivo, si spera che l’uso di attivatori della ferroptosi possa essere uno strumento efficace per trattare un’ampia varietà di tumori e per migliorare la risposta terapeutica all’inibizione di FOXM1.
“Stiamo iniziando a lavorare sugli organoidi, che sono multicellulari e imitano di più l’ambiente naturale del seno in cui si troverebbe un cancro”, ha detto Katzenellenbogen. “E sulla base di ciò, i prossimi passi saranno il movimento verso sperimentazioni cliniche di sicurezza e poi efficacia”.
