Cancro al pancreas: individuata la proteina EN1 legata alle metastasi

Il cancro al pancreas è la terza causa di morte correlata al cancro negli Stati Uniti e solo il 12% dei pazienti sopravvive cinque anni dopo la diagnosi. Il cancro pancreatico grave è associato a metastasi, ed è questa diffusione di tumori secondari che di solito causa la morte, ma si sa poco sui meccanismi molecolari che guidano le metastasi.

In un nuovo studio i ricercatori dell’Università della California, Davis hanno dimostrato che l’espressione anomala della proteina Engrailed-1 ( EN1 ) promuove la progressione del cancro al pancreas e la metastasi in vitro e in modelli murini. Il team ha anche scoperto che livelli elevati di EN1 erano associati a cancro pancreatico grave e metastatico nei pazienti umani, il che suggerisce che EN1 potrebbe costituire un buon bersaglio per le terapie contro il cancro al pancreas.

I risultati della ricerca sono stati pubblicati su Advanced Science.

Cancro al pancreas: una proteina promuove la progressione delle metastasi

“Abbiamo identificato un nuovo fattore epigenetico che può contribuire alla metastasi nel cancro del pancreas, che è uno dei tumori più difficili da trattare”, ha affermato Chang-Il Hwang, professore assistente presso il Dipartimento di microbiologia e genetica molecolare dell’UC Davis e ricercatore senior. autore sul giornale. “Una migliore comprensione di questi meccanismi ci consentirebbe di identificare potenziali bersagli e migliorare la sopravvivenza dei pazienti”.

Le metastasi sono una componente importante della progressione del cancro al pancreas, ma i ricercatori non sono stati in grado di identificare le mutazioni genetiche responsabili di ciò. Per questo motivo, Hwang pensava che potessero essere in gioco fattori non genetici, come cambiamenti epigenetici o un’alterata produzione di proteine. Il suo team aveva precedentemente identificato diversi fattori di trascrizione – proteine che controllano la produzione di altre proteine – che sono elevati nei tumori del pancreas che hanno subito metastasi rispetto ai tumori primari.

Una di queste proteine, EN1 , è essenziale per la sopravvivenza dei neuroni durante lo sviluppo e solitamente non viene prodotta nelle cellule pancreatiche adulte. È stato dimostrato che EN1 promuove forme aggressive di cancro al seno ed è anche associato a prognosi sfavorevole in altri tumori, tra cui il glioblastoma e il carcinoma adenoideo cistico delle ghiandole salivari , ma il suo ruolo nel cancro del pancreas non era stato precedentemente descritto.

I ricercatori hanno testato se l’inibizione dell’EN1 o l’aumento della sua espressione influenzassero la crescita e la sopravvivenza degli “organoidi” del cancro al pancreas, grumi tridimensionali di tessuto coltivato in laboratorio. Hanno scoperto che, senza EN1 , le cellule tumorali del pancreas avevano meno probabilità di sopravvivere e dividersi, ma l’aggiunta di EN1 extra aumentava la sopravvivenza dei tumori. Inoltre, quando i ricercatori hanno modificato geneticamente le linee cellulari di cancro al pancreas di topo in modo che producessero più EN1 del solito, le cellule hanno mostrato un aumento dei tassi di invasione e migrazione cellulare, caratteristiche chiave delle metastasi.

“È molto chiaro che EN1 è un fattore davvero importante dietro l’aggressività del cancro al pancreas”, ha affermato il primo autore Jihao (Reno) Xu, un dottorando nel gruppo di laureati in Biochimica, Molecolare, Cellulare e Biologia dello sviluppo. “Quando prendiamo le cellule tumorali e le facciamo sovraesprimere EN1 , diventano più metastatiche e aggressive, e quando le abbattiamo, diventano meno metastatiche.”

Analizzando i database dei pazienti disponibili al pubblico, i ricercatori hanno anche dimostrato che EN1 è importante per la prognosi del cancro del pancreas umano. Hanno scoperto che i livelli di EN1 erano elevati in un sottogruppo di pazienti con cancro del pancreas avanzato e che i pazienti con EN1 elevato tendevano ad avere una prognosi peggiore.

“I pazienti con livelli elevati di EN1 hanno tempi di sopravvivenza più brevi, il che suggerisce che esso contribuisce all’aggressività del cancro al pancreas”, ha affermato Hwang.

Ora, Hwang, Xu e i loro colleghi stanno lavorando su come tradurre i loro risultati nella pratica clinica testando diversi modi per colpire EN1 . Hanno inoltre in programma di continuare a studiare altri fattori non genetici che potrebbero contribuire alla progressione del cancro al pancreas.

“In definitiva, vogliamo identificare nuove strategie terapeutiche per affrontare questa malattia”, ha detto Xu.

Il cancro al pancreas è noto come un “killer silenzioso” perché di solito viene rilevato solo nelle fasi successive.Ma c’è un barlume di buona notizia per i pazienti: il tasso di sopravvivenza a cinque anni per le persone affette dalla malattia è salito al 13%, secondo le statistiche 2024 dell’American Cancer Society pubblicate mercoledì.

Si tratta di più del doppio del tasso di sopravvivenza a cinque anni del 6% di dieci anni fa, hanno osservato gli esperti del Pancreatic Cancer Action Network ( PanCAN ).

L’organizzazione attribuisce il miglioramento a una migliore individuazione e gestione dei pazienti affetti da tumori che non si sono diffusi oltre il pancreas.

“Abbiamo riscontrato una migliore gestione delle persone considerate ad alto rischio e una migliore sopravvivenza di quelle con malattia localizzata, molto probabilmente grazie al maggiore utilizzo e ai miglioramenti nei trattamenti disponibili prima della chirurgia [neoadiuvante] e dopo la chirurgia [adiuvante],” Lynn Matrisian , del PanCAN chief science officer, ha affermato in un comunicato stampa dell’organizzazione.

Tutto ciò è “una buona notizia”, ha affermato Julie Fleshman , presidente e CEO di PanCAN , che ha aggiunto: “Stiamo vedendo più pazienti diagnosticati in fasi iniziali e vivono più a lungo”.

Tuttavia, gli ultimi dati dell’ACS prevedono che quest’anno circa 66.400 americani riceveranno la triste notizia di avere un cancro al pancreas . Si prevede che altre 51.750 persone moriranno a causa della malattia nel 2024.

Entrambi questi numeri riflettono un aumento di nuovi casi e decessi.

Quindi, nonostante l’aumento della sopravvivenza a cinque anni, “non si stanno facendo progressi sufficienti per i pazienti con diagnosi di malattia metastatica e dobbiamo continuare a trovare opzioni terapeutiche migliori per questi pazienti”, ha detto Fleshman.

Il cancro al pancreas sembra essere in aumento anche tra le donne più giovani , ha osservato PanCAN. Ciò potrebbe essere legato all’aumento dei tassi di obesità e ai cambiamenti demografici razziali/etnici.

Le priorità di ricerca di PanCAN sono trovare una strategia di diagnosi precoce e accelerare i trattamenti per i pazienti affetti da cancro al pancreas . E ci dedichiamo ad aumentare la consapevolezza dei sintomi e dei fattori di rischio del cancro al pancreas”, ha affermato Matrisian.

Potrebbe esserci un’ulteriore speranza all’orizzonte grazie agli scienziati del RUSH che hanno scoperto due nuovi bersagli per diminuire la progressione del cancro al pancreas.

“I nostri risultati evidenziano promettenti vie di trattamento per uno dei tumori più mortali con opzioni disponibili limitate”, ha affermato Kalipada Pahan, Ph.D., Floyd A. Davis Professore di Neurologia presso RUSH e ricercatore principale dello studio pubblicato sulla rivista Cancers. .

Per identificare obiettivi efficaci per stimolare la morte delle cellule tumorali del pancreas e arrestare la progressione del cancro al pancreas, gli autori hanno analizzato direttamente il siero di pazienti affetti da cancro al pancreas e di persone sane e hanno trovato due sostanze. Quindi hanno utilizzato anticorpi monoclonali (proteine artificiali che neutralizzano le cellule mirate) per fermare queste due sostanze che promuovono la crescita delle cellule tumorali.

I ricercatori hanno riferito che gli anticorpi monoclonali contro l’omodimero dell’interleuchina (IL)-12 p40 e il monomero di IL-12 p40 potrebbero essere utilizzati come nuove immunoterapie per il cancro del pancreas. IL-12 è una famiglia di citochine, sostanze secrete dalle cellule del sistema immunitario che hanno un effetto su altre cellule. Svolgono un ruolo importante nell’infezione con quattro componenti, IL-12, IL-23, omodimero p40 e monomero p40.

Dei quattro componenti, solo IL-12 e IL-23 erano considerati bioattivi, e gli ultimi due (omodimero p40 e monomero p40) erano ritenuti non funzionali.

“Siamo rimasti sorpresi di trovare un aumento specifico dell’omodimero p40 e del monomero p40 nel siero dei pazienti affetti da cancro al pancreas rispetto agli individui sani”, ha detto Pahan.

Allo stesso modo, le cellule tumorali del pancreas umano hanno prodotto anche livelli più elevati di omodimero p40 e monomero p40 rispetto alle normali cellule pancreatiche umane.

“È stato molto piacevole vedere la morte delle cellule tumorali del pancreas umano, ma non delle cellule pancreatiche normali, ad opera di questi anticorpi monoclonali”, ha detto Pahan. “È interessante notare che sembra che i due cosiddetti membri inattivi del nostro sistema immunitario aiutino le cellule tumorali del pancreas a crescere”.

Secondo questo studio, l’anticorpo monoclonale omodimero p40 e l’anticorpo monoclonale monomero p40 potrebbero essere utilizzati come immunoterapie per il cancro del pancreas.

“Se questi risultati fossero replicati nei pazienti affetti da cancro, si aprirebbe una promettente strada di trattamento per questo devastante gruppo di malattie”, ha detto Pahan.

Dopo il trattamento con anticorpi monoclonali, gli autori hanno anche riscontrato un forte aumento della produzione di interferone gamma, una citochina che svolge un ruolo importante nel causare e amplificare diverse risposte immunitarie. Hanno anche osservato un aumento della morte per tumore pancreatico e una riduzione delle dimensioni del tumore pancreatico nel modello murino di xenotrapianto derivato dal paziente. In questo modello, i tessuti tumorali del pancreas dei pazienti vengono trapiantati in topi nudi progettati per avere un sistema immunitario carente.

Il cancro del pancreas è un cancro altamente maligno comunemente rilevato in stadi avanzati perché in genere non causa sintomi fino a quando non si è diffuso ad altri organi. Rappresenta circa il 3% di tutti i tumori negli Stati Uniti e ha il tasso di sopravvivenza relativa a cinque anni più basso, pari solo al 12%. L’adenocarcinoma duttale pancreatico è il tipo più comune di cancro del pancreas.