Un articolo di ricerca fornisce dettagli su nuove intuizioni sul ruolo dell’efferocitosi, il seppellimento delle cellule morte, nel cancro al pancreas che si diffonde al fegato. Le metastasi epatiche si verificano nel 40-50% delle persone con adenosarcoma duttale pancreatico (PDAC) e attualmente non esistono terapie efficaci per curare i pazienti con cancro del pancreas che presentano metastasi epatiche.
Lo studio è stato pubblicato su Nature Cancer.
Cancro al pancreas: ecco in cosa consiste il nuovo trattamento
Guidato dal professor Michael Schmid e colleghi dell’Università di Liverpool, questo studio ha scoperto che le metastasi del PDAC mostrano alti livelli di macrofagi immunosoppressori, un tipo di globuli bianchi che promuove la crescita del tumore .
I ricercatori hanno scoperto che il blocco della via dell’efferocitosi durante la metastasi in stadio iniziale ha impedito questa attività immunosoppressiva nei macrofagi, ripristinando l’attivazione delle cellule T e riducendo il carico tumorale metastatico.
L’autore principale dello studio, il professor Michael Schmid, ha affermato: “Nel cancro del pancreas, le cellule tumorali maligne spesso si diffondono al fegato. I nostri dati mostrano che la generazione di una ‘nicchia’ metastatica di supporto nel fegato è fondamentale per l’effettiva crescita del cancro maligno” . cellule nel sito distante.
“I nostri risultati suggeriscono che un particolare tipo di cellule immunitarie orchestra la formazione della nicchia metastatica riprogrammando altre cellule immunitarie, creando così un microambiente metastatico immunosoppresso, dove le cellule maligne sono in grado di nascondersi da una risposta immunitaria antitumorale . delle cellule immunitarie innate o l’interferenza con le loro funzioni immunosoppressive potrebbe rappresentare un promettente approccio terapeutico per i pazienti con cancro pancreatico metastatico”.
La prima autrice, la Dott.ssa Yuliana Astuti, ha aggiunto: “Utilizzando tecnologie a cellula singola, abbiamo scoperto una diversità sottovalutata di macrofagi nelle metastasi epatiche del cancro del pancreas. Abbiamo identificato che nel fegato coesistono macrofagi associati alle metastasi con funzioni opposte, alcuni che mostrano caratteristiche immunostimolanti e altri immunosoppressivi”. .
“È interessante notare che un’ulteriore analisi temporale ha rivelato che le metastasi epatiche sono accompagnate da un aumento della morte delle cellule del tessuto epatico e che l’inghiottimento delle cellule morte agisce come un fattore chiave per riprogrammare i macrofagi verso un fenotipo immunosoppressivo. Il nostro studio fornisce la prova di principio che il targeting su misura di macrofagi specifici ripristinano l’immunità al tumore e inibiscono le metastasi del PDAC”.
La professoressa Ainhoa Mielgo, collaboratore chiave, ha commentato: “Il cancro al pancreas è un tipo di cancro molto aggressivo che spesso si diffonde al fegato. Al momento non disponiamo di terapie efficaci per curare i pazienti affetti da cancro al pancreas che hanno metastasi epatiche. Questi risultati sono davvero entusiasmanti perché rivelano un meccanismo mirabile attraverso il quale le cellule tumorali del pancreas si diffondono e crescono nel fegato. La nostra speranza e il nostro obiettivo ora è tradurre queste scoperte di laboratorio a beneficio dei pazienti.”
“Questo studio è il prodotto di un fantastico sforzo di collaborazione di scienziati, oncologi medici, chirurghi e pazienti che lavorano insieme per trovare trattamenti migliori per i malati di cancro al pancreas”, ha aggiunto il professor Schmid.
Coordinato dall’Università di Liverpool, lo studio ha coinvolto anche ricercatori del Cancer Research-UK Scotland Institute, dell’Università di Glasgow e dell’Università di Edimburgo.
Il cancro al pancreas è la terza causa di morte correlata al cancro negli Stati Uniti e solo il 12% dei pazienti sopravvive cinque anni dopo la diagnosi. Il cancro pancreatico grave è associato a metastasi, ed è questa diffusione di tumori secondari che di solito causa la morte, ma si sa poco sui meccanismi molecolari che guidano le metastasi.
In un ulteriore studio pubblicato su Advanced Science , i ricercatori dell’Università della California, Davis hanno dimostrato che l’espressione anomala della proteina Engrailed-1 ( EN1 ) promuove la progressione del cancro al pancreas e la metastasi in vitro e in modelli murini. Il team ha anche scoperto che livelli elevati di EN1 erano associati a cancro pancreatico grave e metastatico nei pazienti umani, il che suggerisce che EN1 potrebbe costituire un buon bersaglio per le terapie contro il cancro al pancreas.
“Abbiamo identificato un nuovo fattore epigenetico che può contribuire alla metastasi nel cancro del pancreas, che è uno dei tumori più difficili da trattare”, ha affermato Chang-Il Hwang, professore assistente presso il Dipartimento di microbiologia e genetica molecolare dell’UC Davis e ricercatore senior. autore sul giornale. “Una migliore comprensione di questi meccanismi ci consentirebbe di identificare potenziali bersagli e migliorare la sopravvivenza dei pazienti”.
Le metastasi sono una componente importante della progressione del cancro al pancreas, ma i ricercatori non sono stati in grado di identificare le mutazioni genetiche responsabili di ciò. Per questo motivo, Hwang pensava che potessero essere in gioco fattori non genetici, come cambiamenti epigenetici o un’alterata produzione di proteine. Il suo team aveva precedentemente identificato diversi fattori di trascrizione – proteine che controllano la produzione di altre proteine – che sono elevati nei tumori del pancreas che hanno subito metastasi rispetto ai tumori primari.
Una di queste proteine, EN1 , è essenziale per la sopravvivenza dei neuroni durante lo sviluppo e solitamente non viene prodotta nelle cellule pancreatiche adulte. È stato dimostrato che EN1 promuove forme aggressive di cancro al seno ed è anche associato a prognosi sfavorevole in altri tumori, tra cui il glioblastoma e il carcinoma adenoideo cistico delle ghiandole salivari , ma il suo ruolo nel cancro del pancreas non era stato precedentemente descritto.
I ricercatori hanno testato se l’inibizione dell’EN1 o l’aumento della sua espressione influenzassero la crescita e la sopravvivenza degli “organoidi” del cancro al pancreas, grumi tridimensionali di tessuto coltivato in laboratorio. Hanno scoperto che, senza EN1 , le cellule tumorali del pancreas avevano meno probabilità di sopravvivere e dividersi, ma l’aggiunta di EN1 extra aumentava la sopravvivenza dei tumori. Inoltre, quando i ricercatori hanno modificato geneticamente le linee cellulari di cancro al pancreas di topo in modo che producessero più EN1 del solito, le cellule hanno mostrato un aumento dei tassi di invasione e migrazione cellulare, caratteristiche chiave delle metastasi.
“È molto chiaro che EN1 è un fattore davvero importante dietro l’aggressività del cancro al pancreas”, ha affermato il primo autore Jihao (Reno) Xu, un dottorando nel gruppo di laureati in Biochimica, Molecolare, Cellulare e Biologia dello sviluppo. “Quando prendiamo le cellule tumorali e le facciamo sovraesprimere EN1 , diventano più metastatiche e aggressive, e quando le abbattiamo, diventano meno metastatiche.”
Analizzando i database dei pazienti disponibili al pubblico, i ricercatori hanno anche dimostrato che EN1 è importante per la prognosi del cancro del pancreas umano. Hanno scoperto che i livelli di EN1 erano elevati in un sottogruppo di pazienti con cancro del pancreas avanzato e che i pazienti con EN1 elevato tendevano ad avere una prognosi peggiore.
“I pazienti con livelli elevati di EN1 hanno tempi di sopravvivenza più brevi, il che suggerisce che esso contribuisce all’aggressività del cancro al pancreas”, ha affermato Hwang.
Ora, Hwang, Xu e i loro colleghi stanno lavorando su come tradurre i loro risultati nella pratica clinica testando diversi modi per colpire EN1 . Hanno inoltre in programma di continuare a studiare altri fattori non genetici che potrebbero contribuire alla progressione del cancro al pancreas.
“In definitiva, vogliamo identificare nuove strategie terapeutiche per affrontare questa malattia”, ha detto Xu.
Il cancro al pancreas può essere una diagnosi devastante a causa della sua natura estremamente aggressiva e del basso tasso di sopravvivenza. Ma potrebbe esserci speranza all’orizzonte grazie agli scienziati del RUSH che hanno scoperto due nuovi bersagli per diminuire la progressione del cancro al pancreas.
“I nostri risultati evidenziano promettenti vie di trattamento per uno dei tumori più mortali con opzioni disponibili limitate”, ha affermato Kalipada Pahan, Ph.D., Floyd A. Davis Professore di Neurologia presso RUSH e ricercatore principale dello studio pubblicato sulla rivista Cancers. .
Per identificare obiettivi efficaci per stimolare la morte delle cellule tumorali del pancreas e arrestare la progressione del cancro al pancreas, gli autori hanno analizzato direttamente il siero di pazienti affetti da cancro al pancreas e di persone sane e hanno trovato due sostanze. Quindi hanno utilizzato anticorpi monoclonali (proteine artificiali che neutralizzano le cellule mirate) per fermare queste due sostanze che promuovono la crescita delle cellule tumorali.
I ricercatori hanno riferito che gli anticorpi monoclonali contro l’omodimero dell’interleuchina (IL)-12 p40 e il monomero di IL-12 p40 potrebbero essere utilizzati come nuove immunoterapie per il cancro del pancreas. IL-12 è una famiglia di citochine, sostanze secrete dalle cellule del sistema immunitario che hanno un effetto su altre cellule. Svolgono un ruolo importante nell’infezione con quattro componenti, IL-12, IL-23, omodimero p40 e monomero p40.
Dei quattro componenti, solo IL-12 e IL-23 erano considerati bioattivi, e gli ultimi due (omodimero p40 e monomero p40) erano ritenuti non funzionali.
“Siamo rimasti sorpresi di trovare un aumento specifico dell’omodimero p40 e del monomero p40 nel siero dei pazienti affetti da cancro al pancreas rispetto agli individui sani”, ha detto Pahan.
Allo stesso modo, le cellule tumorali del pancreas umano hanno prodotto anche livelli più elevati di omodimero p40 e monomero p40 rispetto alle normali cellule pancreatiche umane.
“È stato molto piacevole vedere la morte delle cellule tumorali del pancreas umano, ma non delle cellule pancreatiche normali, ad opera di questi anticorpi monoclonali”, ha detto Pahan. “È interessante notare che sembra che i due cosiddetti membri inattivi del nostro sistema immunitario aiutino le cellule tumorali del pancreas a crescere”.
Secondo questo studio, l’anticorpo monoclonale omodimero p40 e l’anticorpo monoclonale monomero p40 potrebbero essere utilizzati come immunoterapie per il cancro del pancreas.
“Se questi risultati fossero replicati nei pazienti affetti da cancro, si aprirebbe una promettente strada di trattamento per questo devastante gruppo di malattie”, ha detto Pahan.
Dopo il trattamento con anticorpi monoclonali, gli autori hanno anche riscontrato un forte aumento della produzione di interferone gamma, una citochina che svolge un ruolo importante nel causare e amplificare diverse risposte immunitarie.
Hanno anche osservato un aumento della morte per tumore pancreatico e una riduzione delle dimensioni del tumore pancreatico nel modello murino di xenotrapianto derivato dal paziente. In questo modello, i tessuti tumorali del pancreas dei pazienti vengono trapiantati in topi nudi progettati per avere un sistema immunitario carente.
Il cancro del pancreas è un cancro altamente maligno comunemente rilevato in stadi avanzati perché in genere non causa sintomi fino a quando non si è diffuso ad altri organi. Rappresenta circa il 3% di tutti i tumori negli Stati Uniti e ha il tasso di sopravvivenza relativa a cinque anni più basso, pari solo al 12%. L’adenocarcinoma duttale pancreatico è il tipo più comune di cancro del pancreas .
Secondo uno studio condotto da ricercatori del Cancer Center dell’Università del Colorado, un trattamento unico che combina radiazioni e immunoterapia può sradicare i tumori del pancreas e allo stesso tempo arrestarne la diffusione.
Lo studio, pubblicato oggi sulla rivista Cancer Cell , offre una nuova speranza a coloro che soffrono di questa malattia spesso mortale.
“Questa è la prima volta che vediamo l’eradicazione di un tumore al pancreas che suggerisce che la cellula tumorale ha memoria, il che significa che possiamo impedire alla malattia di ripresentarsi”, ha detto l’autore principale Sana Karam, MD, Ph.D., membro del il CU Cancer Center presso l’Anschutz Medical Campus dell’Università del Colorado. “In definitiva, questo potrebbe alterare il modo in cui i medici trattano i pazienti affetti da cancro al pancreas nel prossimo futuro.”
Sperano di condurre studi clinici utilizzando questa terapia.
La ricerca, che ha utilizzato modelli animali, si è concentrata sull’adenocarcinoma duttale pancreatico, che rappresenta il 90% dei casi di cancro al pancreas. Karam e i suoi colleghi hanno scoperto che le radiazioni e una nuova immunoterapia possono indurre una significativa risposta immunitaria della memoria sistemica con conseguente effetto antitumorale che raggiunge l’eradicazione, anche dopo essere stato sottoposto nuovamente a trattamento.
Sperano che questa scoperta possa migliorare i tassi di sopravvivenza per una malattia che storicamente non ha risposto all’immunoterapia.
Secondo Karam, la combinazione delle due terapie consente loro di concentrarsi sull’eradicazione delle cellule T “cattive” all’interno del sistema immunitario.
“Quando una malattia è metastatica, è necessario riconoscere e attaccare il tipo di cellula ovunque, dal pancreas al fegato, al sangue e altro ancora”, ha affermato. “Questo approccio fa esattamente questo nel nostro studio.”
I ricercatori hanno utilizzato una nuova variante del complesso anticorpale (aPD1-IL2v) che ha consentito l’espansione delle cellule T specifiche dell’antigene tumorale. Questo da solo ha avuto un effetto significativo sulla crescita del tumore locale e distante. È stato ulteriormente migliorato aggiungendo la radioterapia .
In Europa si stanno conducendo ricerche simili sull’immunoterapia mirata ad altri tumori. Ma questa è la prima volta che viene combinato con la radioterapia e si concentra sui tumori del cancro al pancreas.
“In una sola sessione di radiazioni, abbiamo osservato una notevole risposta immunitaria che potrebbe cambiare il modo in cui trattiamo i pazienti affetti da cancro al pancreas”, ha detto Karam. “Non sono mai stato così fiducioso riguardo alla possibilità di migliorare il tasso di sopravvivenza per questa malattia.”
