I ricercatori della Weill Cornell Medicine, insieme a un team internazionale, hanno utilizzato biopsie epatiche per identificare marcatori cellulari e molecolari potenzialmente utili a prevedere se e quando il cancro al pancreas si diffonderà al fegato di un individuo o altrove, come i polmoni.
Predire le metastasi nel cancro al pancreas
Lo studio, pubblicato su Nature Medicine, suggerisce che le informazioni ottenute da una biopsia epatica – un piccolo campione di tessuto raccolto per analisi di laboratorio – quando viene diagnosticato un cancro al pancreas, possono aiutare a guidare i medici nella personalizzazione del trattamento, come le immunoterapie dirette al fegato, prima che le cellule tumorali abbiano la capacità di sopravvivere. possibilità di metastatizzare.
Solo il 10% delle persone affette da cancro al pancreas sopravviverà più di due anni dopo la diagnosi iniziale.
“Se potessimo prevedere i tempi e la posizione delle metastasi, ciò potrebbe rappresentare un vero e proprio punto di svolta nel trattamento del cancro del pancreas, in particolare nei pazienti ad alto rischio metastatico”, ha affermato il co-autore senior dello studio, il dottor David Lyden, professore di Stavros S. Niarchos. in Cardiologia Pediatrica e professore di pediatria e di biologia cellulare e dello sviluppo presso Weill Cornell Medicine.
Nel 2015, il dott. Lyden e i suoi colleghi hanno scoperto che le cellule del cancro al pancreas secernono fattori che raggiungono organi distanti, il più delle volte il fegato, per creare una nicchia premetastatica in cui si possono formare nuovi tumori.
Per scoprire come queste alterazioni innescano la loro nuova posizione per la colonizzazione cancerosa, il dottor Lyden ha collaborato con l’autore principale, la dottoressa Linda Bojmar, professore assistente aggiunto di ricerca di biologia molecolare in pediatria presso la Weill Cornell Medicine e assistente professore di medicina clinica e sperimentale a Linköping. Università in Svezia.
Insieme ai ricercatori del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, tra cui il co-autore senior Dr. William Jarnagin, i co-primi autori Drs. Constantinos Zambirinis e Jonathan Hernandez e il team epatopancreatobiliare, il dottor Lyden e il suo team hanno ottenuto biopsie epatiche da 49 individui sottoposti a trattamento chirurgico per cancro al pancreas in stadio iniziale. Hanno anche raccolto biopsie epatiche di 19 persone sottoposte a un intervento simile per condizioni non correlate al cancro, ad esempio la rimozione di cisti pancreatiche benigne.
I ricercatori hanno quindi condotto una serie di analisi molecolari, cellulari e metaboliche su questi campioni per determinare se potevano identificare i segni distintivi che hanno preceduto, o potenzialmente prevenuto, successive metastasi nei pazienti. Hanno scoperto che il fegato dei sopravvissuti liberi da recidiva, che non mostravano segni di diffusione del cancro dopo un periodo di follow-up di almeno tre anni, somigliava molto al fegato di persone che non avevano mai avuto il cancro.
All’altra estremità dello spettro c’erano coloro che hanno sviluppato metastasi epatiche entro sei mesi dalla diagnosi, un gruppo di pazienti che ha una prognosi sfavorevole con opzioni terapeutiche limitate. I loro fegati erano pieni di cosiddette trappole extracellulari dei neutrofili (NET), densi grovigli di DNA ed enzimi rilasciati dai neutrofili morenti, cellule immunitarie che rappresentano una prima linea di difesa contro le infezioni. Poiché questi NET sono fortemente associati a future metastasi e si sviluppano così presto nel corso della malattia, l’imaging radiologico nel prossimo futuro potrebbe essere in grado di rilevarli e identificare i pazienti a rischio di questa diffusione aggressiva.
“Questi individui potrebbero quindi ricevere un ciclo completo di chemioterapia o, se le metastasi vengono rilevate quando ne compaiono solo poche, forse i tumori secondari potrebbero essere rimossi chirurgicamente”, ha affermato il dottor Lyden, che è anche membro del Sandra e Edward Meyer. Cancer Center e il Gale and Ira Drukier Institute for Children’s Health presso Weill Cornell Medicine. Inoltre, lui e i suoi colleghi stanno studiando se i farmaci che digeriscono il DNA che forma i NET potrebbero prevenire le metastasi epatiche.
I ricercatori hanno identificato altre due categorie di pazienti nello studio: quelli che avrebbero sviluppato successivamente metastasi al fegato e quelli che avrebbero avuto il cancro diffuso ad altri siti, come il polmone. I pazienti i cui tumori si sono diffusi ad organi diversi dal fegato hanno mostrato una forte risposta immunitaria contro il cancro: cellule T protettive e cellule natural killer si erano infiltrate nei loro fegati e molti geni immunoregolatori erano stati attivati. Questi individui che sono inclini a sviluppare metastasi al di fuori del fegato possono trarre beneficio dall’immunoterapia per potenziare la loro risposta immunitaria antitumorale in corso.
D’altro canto, coloro i cui fegati hanno ceduto a metastasi successive hanno anche accumulato cellule immunitarie, ma le cellule mostravano segni di esaurimento metabolico. “È come se il fegato stesse cercando di proteggersi, ma alla fine ha perso la battaglia”, ha affermato il dott. Bojmar.
I ricercatori intendono convalidare i loro risultati in una coorte più ampia di pazienti con cancro al pancreas ed esaminare se questo approccio potrebbe essere utile con altri tumori di nuova diagnosi.
“Speriamo di sviluppare uno strumento per prevedere quali pazienti con cancro del colon-retto svilupperanno metastasi epatiche sulla base dei profili cellulari, molecolari e metabolici delle loro biopsie epatiche “, ha affermato il co-autore senior Dr. Robert Schwartz, professore associato di medicina. alla Weill Cornell Medicine.
Autori provenienti da diversi istituti negli Stati Uniti, in Svezia e Israele hanno contribuito a questo studio.
Nuovo approccio terapeutico promettente per il trattamento del cancro al pancreas metastatico
Un articolo di ricerca pubblicato su Nature Cancer fornisce dettagli su nuove intuizioni sul ruolo dell’efferocitosi – il seppellimento delle cellule morte – nel cancro al pancreas che si diffonde al fegato.
Le metastasi epatiche si verificano nel 40-50% dei pazienti affetti da adenosarcoma duttale pancreatico (PDAC) e attualmente non esistono terapie efficaci per curare i pazienti affetti da cancro al pancreas che presentano metastasi epatiche .
Guidato dal professor Michael Schmid dell’Università di Liverpool e dai suoi colleghi, questo studio ha scoperto che le metastasi del PDAC presentano alti livelli di macrofagi immunosoppressori, un tipo di globuli bianchi che promuove la crescita del tumore .
I ricercatori hanno scoperto che il blocco della via dell’efferocitosi durante la metastasi in stadio iniziale ha impedito questa attività immunosoppressiva nei macrofagi, ripristinando l’attivazione delle cellule T e riducendo il carico tumorale metastatico.
L’autore principale dello studio, il professor Michael Schmid, ha dichiarato: “Nel cancro al pancreas, le cellule tumorali maligne spesso si diffondono al fegato. I nostri dati mostrano che la generazione di una ‘nicchia’ metastatica di supporto nel fegato è fondamentale per l’effettiva crescita del tumore maligno”. cellule nel sito distante.
“I nostri risultati suggeriscono che un particolare tipo di cellule immunitarie orchestra la formazione della nicchia metastatica riprogrammando altre cellule immunitarie, creando così un microambiente metastatico immunodepresso, in cui le cellule maligne sono in grado di nascondersi da una risposta immunitaria antitumorale . Prendere di mira questo particolare tipo di cellule immunitarie innate o interferire con le loro funzioni immunosoppressive potrebbe fungere da promettente approccio terapeutico per i pazienti con cancro pancreatico metastatico”.
La prima autrice, la Dott.ssa Yuliana Astuti, ha aggiunto: “Utilizzando tecnologie a cellula singola, abbiamo scoperto una diversità sottovalutata di macrofagi nelle metastasi epatiche del cancro del pancreas. Abbiamo identificato che nel fegato coesistono macrofagi associati alle metastasi con funzioni opposte, alcuni che mostrano caratteristiche immunostimolanti e altri immunosoppressivi”. .
“È interessante notare che un’ulteriore analisi temporale ha rivelato che le metastasi epatiche sono accompagnate da un aumento della morte delle cellule del tessuto epatico e che l’inghiottimento delle cellule morte agisce come un fattore chiave per riprogrammare i macrofagi verso un fenotipo immunosoppressivo. Il nostro studio fornisce la prova di principio che il targeting su misura di macrofagi specifici ripristinano l’immunità al tumore e inibiscono le metastasi del PDAC”.
La professoressa Ainhoa Mielgo, collaboratore chiave, ha commentato: “Il cancro al pancreas è un tipo di cancro molto aggressivo che spesso si diffonde al fegato. Al momento non disponiamo di terapie efficaci per curare i pazienti affetti da cancro al pancreas che hanno metastasi epatiche. Questi risultati sono davvero entusiasmanti perché rivelano un meccanismo mirabile attraverso il quale le cellule tumorali del pancreas si diffondono e crescono nel fegato. La nostra speranza e il nostro obiettivo ora è tradurre queste scoperte di laboratorio a beneficio dei pazienti”.
“Questo studio è il frutto di uno straordinario sforzo collaborativo di scienziati, oncologi medici, chirurghi e pazienti che hanno lavorato insieme per trovare trattamenti migliori per i pazienti affetti da tumore al pancreas”, ha aggiunto il professor Schmid.
Guidato dall’Università di Liverpool, lo studio ha coinvolto anche ricercatori del Cancer Research-UK Scotland Institute, dell’Università di Glasgow e dell’Università di Edimburgo.