Un gruppo di ricerca di scienziati canadesi e francesi, guidato dalla professoressa dell’INRS Maya Saleh, ha studiato la resistenza all’immunoterapia in alcuni pazienti con cancro al fegato o carcinoma epatocellulare (HCC) associato a malattia epatica steatosica.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Cell Reports.
Cancro al fegato: ecco come funzionano le nuove immunoterapie.
Il cancro al fegato è associato a fattori di rischio noti come l’infezione cronica da epatite B o C, l’abuso di alcol e la disfunzione metabolica. È il tipo più comune di cancro al fegato. Nonostante i grandi progressi nel campo dell’immunoterapia, questo tumore è spesso fatale: circa il 75% dei pazienti con HCC avanzato non risponde a questo tipo di trattamento per ragioni ancora da chiarire.
Ciò ha incoraggiato il gruppo di ricerca a esplorare il legame tra la malattia epatica associata a disfunzione metabolica, una malattia infiammatoria cronica del fegato e la resistenza terapeutica all’immunoterapia nei pazienti con cancro al fegato.
“Abbiamo identificato un biomarcatore immunitario per il cancro al fegtassociato alla steatosi epatica, che ci consentirà di sviluppare nuove immunoterapie”, spiega la professoressa Maya Saleh, specialista internazionale in immuno-oncologia. “Potremmo immaginare immunoterapie in grado di ripristinare un’efficace risposta immunitaria contro l’HCC attenuando l’infiammazione dannosa del fegato.”
rIl cancro al fegato imane un grave problema di salute pubblica; nel Nord America, la sua incidenza è raddoppiata negli ultimi tre decenni. Prima dell’approvazione dell’immunoterapia, le opzioni terapeutiche per l’HCC avanzato erano limitate e inefficaci. Ad esempio, sorafenib migliora la sopravvivenza globale media di soli 3 mesi ed è associato a effetti collaterali significativi.
Le immunoterapie, se somministrate in combinazione, aumentano la sopravvivenza media dei pazienti con cancro al fegato in media di 17 mesi.
Grazie all’utilizzo di tecnologie “omiche”, che consentono di analizzare grandi quantità di dati biologici in tempi brevi, il team ha sviluppato una mappa immunitaria del cancro al fegato adiacente non tumorale in 10 pazienti. Queste prime mappe immunitarie li hanno portati a studiare database di centinaia di pazienti al fine di convalidare i profili immunitari relativi ai fattori di rischio e associati alla gravità della malattia.
Questi primi risultati indicano che l’infiammazione cronica da malattia epatica steatotica rende unico l’ambiente del cancro al fegato, con un’espansione di cellule immunosoppressori che paralizzano l’attacco immunologico del tumore.
Il gruppo di ricerca ha dimostrato che le cellule immunosoppressori esprimono un recettore infiammatorio denominato TREM1, che le rende più pericolose. Pertanto, hanno evidenziato TREM1 come potenziale bersaglio terapeutico nell’HCC associato alla malattia epatica steatosica.
Identificando questo biomarcatore, che potrebbe spiegare il fallimento del trattamento nelle persone con HCC, il team ha aperto la strada a un nuovo approccio alla classificazione dei pazienti. Ciò consentirebbe loro di determinare chi avrebbe maggiori probabilità di rispondere all’immunoterapia prima ancora che il trattamento inizi.
Una tale scoperta scientifica allevierebbe il peso psicologico dei pazienti che non rispondono all’immunoterapia . Si potrebbero anche prevenire importanti impatti fisici, compresi gli effetti collaterali.
“Questa è una strada promettente per i prossimi anni. Continueremo l’analisi caratterizzando la componente immunitaria dei tumori in una coorte più ampia di pazienti, compresa l’imaging completo della composizione delle cellule tumorali e l’uso dell’intelligenza artificiale per collegare i profili immunitari alla risposta alla terapia. Ciò potrebbe avere un impatto significativo sul campo”, conclude il professor Saleh.
Il cancro al fegato è il quarto tumore più mortale alle Hawaii, e colpisce in particolare gli uomini nativi hawaiani, filippini e giapponesi. I pazienti possono sviluppare insufficienza epatica quando i tumori metastatizzano o si diffondono alle parti sane del fegato, provocando un rapido declino della salute e persino la morte.
Attualmente l’immunoterapia è lo standard di cura per i pazienti affetti da cancro al fegato . Tuttavia, mentre i farmaci immunoterapici più recenti, che utilizzano il sistema immunitario di una persona per combattere il cancro, possono rallentare la diffusione di molti tipi di cancro, i tumori al fegato spesso non rispondono. Benjamin Green, ricercatore del Cancer Center dell’Università delle Hawai’i, ha guidato un team per condurre ricerche sull’impatto pubblico e ha pubblicato uno studio volto a comprendere meglio il motivo per cui ciò accade.
“A volte, l’immunoterapia può causare la generazione di cellule immunitarie pro-cancro chiamate cellule T regolatorie o” Tregs “, ha spiegato Green.
Utilizzando una tecnologia di sequenziamento all’avanguardia, Green e il suo team hanno eseguito l’analisi più completa delle Treg epatiche fino ad oggi nei topi sottoposti a immunoterapia. Hanno scoperto che le Treg nel fegato che esprimevano una proteina CD29 erano più immunosoppressive e aumentavano in abbondanza quando i topi venivano trattati con immunoterapia.
Indipendentemente dal tipo di cancro che è stato inserito nel fegato di un topo, l’immunoterapia ha quasi raddoppiato la quantità di Treg CD29+. Sebbene la proteina CD29 sia poco studiata nelle Treg, probabilmente ha un impatto sul controllo della popolazione Treg nel fegato.
“I nostri risultati potrebbero essere applicabili a una serie di malattie del fegato. Nel cancro al fegato, riteniamo che il CD29 possa rappresentare un nuovo potenziale bersaglio farmacologico per aiutare i pazienti a rispondere all’immunoterapia”, ha affermato Green. “Decideremo se queste Treg possono essere uccise per migliorare l’immunoterapia del cancro al fegato.”
Green sta collaborando con data scientist e patologi molecolari presso la UH Mānoa John A. Burns School of Medicine, nonché con medici specializzati in tumori del fegato presso il Queen’s Medical Center, per esaminare una serie di tumori al fegato rimossi da pazienti hawaiani e non hawaiani per vedere se contengono percentuali diverse di Treg CD29+.
“Sono grato all’UH Cancer Center e ai pazienti delle Hawaii che mi hanno permesso di continuare questa importante ricerca”, ha affermato. “Lavorando insieme, credo che contribuiremo alla progettazione di farmaci più efficaci per i futuri pazienti affetti da cancro al fegato.”
I ricercatori della Icahn School of Medicine del Monte Sinai hanno scoperto un trio di cellule immunitarie all’interno di nicchie tumorali associate alla risposta immunoterapica nel carcinoma epatocellulare (HCC). L’HCC è il tipo primario di cancro al fegato e uno dei tumori più mortali a livello mondiale. I risultati, che aiutano a spiegare quali pazienti traggono beneficio dall’immunoterapia e quali no, sono stati descritti su Nature Medicine .
I ricercatori hanno scoperto che una nicchia specifica di cellule immunitarie nei tumori può essere fondamentale per riattivare le cellule T esaurite e consentire loro di attaccare i tumori del fegato dopo il trattamento con il blocco del checkpoint. Conosciuto anche come inibitore della PD1, il blocco del checkpoint è un tipo di immunoterapia contro il cancro che può liberare l’attività antitumorale delle cellule T.
“Sebbene il blocco dei checkpoint abbia senza dubbio rivoluzionato il trattamento del cancro, la maggior parte dei pazienti non risponde a questa immunoterapia. Comprendere a livello molecolare perché solo alcuni pazienti rispondono aiuterà a identificare nuovi bersagli per migliorare il trattamento del cancro “, afferma l’autrice senior dello studio Miriam Merad, MD, Ph. .D., direttore del Marc and Jennifer Lipschultz Precision Immunology Institute e direttore del Human Immune Monitoring Center a Icahn Mount Sinai.
I ricercatori hanno progettato uno studio che potrebbe avvantaggiare i pazienti e fornire nuovi dati per esplorare il motivo per cui le cellule immunitarie in alcuni pazienti possono essere riattivate dall’immunoterapia ed eradicare i tumori mentre lo stesso trattamento non riesce ad aiutare altri pazienti.
Questo lavoro fa seguito a uno studio recentemente pubblicato dal nostro team su The Lancet Gastroenterology & Hepatology, secondo cui l’immunoterapia somministrata prima dell’intervento chirurgico per il cancro al fegato può uccidere i tumori e le probabili cellule tumorali residue”, afferma Thomas Marron, MD, Ph.D., responsabile della fase iniziale Trial Unit presso il Mount Sinai Tisch Cancer Center, responsabile della sperimentazione clinica e co-autore senior dello studio.
In questo studio di follow-up, il gruppo di ricerca ha analizzato campioni di tumore prelevati da 29 pazienti prima e dopo il trattamento con blocco del checkpoint. Utilizzando la tecnologia unicellulare e potenti piattaforme computazionali, il team ha identificato gruppi distinti di cellule immunitarie all’interno dei tumori che hanno determinato quali pazienti hanno risposto positivamente all’immunoterapia e quali no.
Questi studi rappresentano i primi sviluppi della “piattaforma” TARGET di Icahn Mount Sinai: il gruppo di ricerca neoadiuvante per la valutazione delle terapie, fondato dai dott. Marron e Merad. L’obiettivo di TARGET è sfruttare le capacità tecnologiche del Centro di monitoraggio immunitario umano e mappare i cambiamenti molecolari che si verificano nel cancro e nelle cellule immunitarie sottoposte a trattamento per rivelare con precisione come funziona l’immunoterapia.
Solo attraverso la comprensione dei meccanismi di funzionamento di queste immunoterapie rivoluzionarie negli esseri umani e dei molteplici meccanismi alla base della resistenza al trattamento possiamo migliorare ulteriormente i risultati per tutti i pazienti, affermano i ricercatori.
La riattivazione di un tipo di cellule T chiamate cellule T CD8 mediante il blocco del checkpoint era nota per essere fondamentale per eliminare le cellule tumorali. Il nostro nuovo studio mostra che le cellule T CD8 killer vengono riattivate solo quando sono in prossimità di altri due tipi di cellule immunitarie: le cellule dendritiche , che educano le cellule T CD8 a riconoscere le cellule tumorali , e le cellule T CD4 helper, che aiutano ad attivare le cellule T CD8,” dice Alice Kamphorst, Ph.D., co-autrice senior dello studio e assistente professore di Scienze oncologiche presso il Precision Immunology Institute.
Questi risultati indicano che queste nicchie specializzate di cellule immunitarie controllano la riattivazione delle cellule T CD8 e la successiva eradicazione del tumore mediante il blocco del checkpoint . Decifrando le molecole fondamentali per la formazione di queste nicchie all’interno dei tumori, i ricercatori intendono identificare nuovi bersagli terapeutici da utilizzare in combinazione con il blocco PD1 e testare queste combinazioni di trattamento tramite la piattaforma TARGET.
L’articolo è intitolato: “Le nicchie intratumorali delle cellule T helper delle cellule dendritiche consentono la differenziazione delle cellule T CD8 + in seguito al blocco di PD-1 nel carcinoma epatocellulare”.