In un nuovo sul cancro, studio gli scienziati della School of Medicine dell’Università della California a San Diego hanno sfruttato un algoritmo di apprendimento automatico per affrontare una delle maggiori sfide che i ricercatori sul cancro devono affrontare: prevedere quando il cancro resisterà alla chemioterapia.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati su Cancer Discovery.
Genetica del cancro: L’intelligenza la sfrutta per prevedere la risposta ai trattamenti
Tutte le cellule, comprese le cellule tumorali , si affidano a complessi macchinari molecolari per replicare il DNA come parte della normale divisione cellulare. La maggior parte delle chemioterapie agisce interrompendo questo meccanismo di replicazione del DNA nelle cellule tumorali in rapida divisione . Sebbene gli scienziati riconoscano che la composizione genetica di un cancro influenza pesantemente la sua specifica risposta ai farmaci, la vasta gamma di mutazioni riscontrate all’interno dei tumori ha reso la previsione della resistenza ai farmaci una prospettiva impegnativa.
Il nuovo algoritmo supera questa barriera esplorando come numerose mutazioni genetiche influenzano collettivamente la reazione di un tumore ai farmaci che impediscono la replicazione del DNA.
Nello specifico, hanno testato il loro modello sui tumori del cancro cervicale, prevedendo con successo le risposte al cisplatino, uno dei farmaci chemioterapici più comuni. Il modello è stato in grado di identificare i tumori a maggior rischio di resistenza al trattamento ed è stato anche in grado di identificare gran parte del meccanismo molecolare sottostante che guida la resistenza al trattamento.
“I medici erano precedentemente a conoscenza di alcune mutazioni individuali associate alla resistenza al trattamento, ma queste mutazioni isolate tendevano a non avere un valore predittivo significativo. Il motivo è che un numero molto maggiore di mutazioni può modellare la risposta al trattamento di un tumore rispetto a quanto precedentemente apprezzato,” Trey Ha spiegato Ideker, Ph.D., professore del Dipartimento di Medicina presso la UC San Diego of Medicine.
“L’intelligenza artificiale colma questa lacuna nella nostra comprensione, permettendoci di analizzare una serie complessa di migliaia di mutazioni contemporaneamente.”
Una delle sfide nel comprendere come i tumori rispondono ai farmaci è la complessità intrinseca della replicazione del DNA, un meccanismo preso di mira da numerosi farmaci antitumorali.
“Centinaia di proteine lavorano insieme in disposizioni complesse per replicare il DNA”, ha osservato Ideker. “Le mutazioni in una qualsiasi parte di questo sistema possono cambiare il modo in cui l’intero cancro risponde alla chemioterapia.”
I ricercatori si sono concentrati sul set standard di 718 geni comunemente utilizzati nei test genetici clinici per la classificazione del cancro, utilizzando le mutazioni all’interno di questi geni come input iniziale per il loro modello di apprendimento automatico . Dopo averlo addestrato con dati sulla risposta ai farmaci accessibili al pubblico, il modello ha individuato 41 gruppi molecolari – gruppi di proteine che collaborano – in cui le alterazioni genetiche influenzano l’efficacia del farmaco.
“Il cancro è una malattia basata sulla rete, guidata da molti componenti interconnessi, ma i precedenti modelli di apprendimento automatico per prevedere la resistenza al trattamento non sempre riflettono questo”, ha affermato Ideker. “Piuttosto che concentrarsi su un singolo gene o proteina, il nostro modello valuta le reti biochimiche più ampie, vitali per la sopravvivenza del cancro”.
Dopo aver addestrato il loro modello, i ricercatori lo hanno testato sul cancro cervicale, in cui circa il 35% dei tumori persiste dopo il trattamento. Il modello è stato in grado di identificare con precisione i tumori suscettibili alla terapia, associati a risultati migliori per i pazienti. Il modello ha inoltre individuato efficacemente i tumori che potrebbero resistere al trattamento.
Inoltre, oltre a prevedere le risposte al trattamento, il modello ha contribuito a far luce sul processo decisionale identificando i gruppi proteici che guidano la resistenza al trattamento nel cancro cervicale . I ricercatori sottolineano che questo aspetto del modello – la capacità di interpretarne il ragionamento – è la chiave per il successo del modello e anche per costruire sistemi di intelligenza artificiale affidabili.
“Svelare il processo decisionale di un modello di intelligenza artificiale è cruciale, a volte importante quanto la previsione stessa”, ha affermato Ideker. “La trasparenza del nostro modello è uno dei suoi punti di forza, in primo luogo perché crea fiducia nel modello, e in secondo luogo perché ciascuno di questi gruppi molecolari che abbiamo identificato diventa un potenziale nuovo bersaglio per la chemioterapia. Siamo ottimisti sul fatto che il nostro modello avrà ampie applicazioni non solo nel migliorare gli attuali trattamenti contro il cancro, ma anche nel sperimentarne di nuovi.”
Un team guidato dai ricercatori dell’UT Southwestern Medical Center ha scoperto che la perdita di un gene noto come SYNCRIP nei tumori alla prostata libera un macchinario cellulare che crea mutazioni casuali in tutto il genoma che guidano la resistenza ai trattamenti mirati. I risultati potrebbero portare a nuovi interventi che contrastano questo processo nella prostata e in altri tipi di cancro, rendendoli molto più facili da trattare.
“Questo studio apre la strada a strategie innovative per riparare il ‘freno’ rotto della mutagenesi nel cancro e frenare la resistenza ai trattamenti”, ha affermato il leader dello studio Ping Mu, Ph.D., professore assistente di biologia molecolare presso l’UT Southwestern e membro del il Centro oncologico completo Harold C. Simmons.
I ricercatori sanno da tempo che molti tumori sono tipicamente innescati da mutazioni che si sviluppano nel DNA e che frequentemente si formano ulteriori mutazioni, che spingono i tumori a crescere e diffondersi.
Sebbene esistano farmaci per colpire il cancro che portano mutazioni specifiche, essi non coprono la gamma di mutazioni che si verificano nelle cellule tumorali , ha spiegato il dottor Mu. Pertanto, quante più mutazioni sono presenti in un tumore, tanto più resistente diventa al trattamento. Ma come e perché queste ulteriori mutazioni avvengano così rapidamente sono ancora sconosciuti.
Per rispondere a queste domande, il dottor Mu e i suoi colleghi hanno cercato differenze genetiche nelle cellule dei tumori del cancro alla prostata – il focus del laboratorio Mu – da campioni prelevati da tumori umani xenotrapiantati prima e dopo la somministrazione della terapia antiandrogena, un trattamento comune che priva i tumori della prostata degli ormoni sessuali che possono alimentarne la crescita. Sebbene questo trattamento sia spesso inizialmente efficace, i tumori della prostata diventano quasi sempre resistenti alla terapia antiandrogena nel tempo.
In circa la metà dei campioni post-trattamento, il gene SYNCRIP era scomparso. I ricercatori hanno anche scoperto una serie di mutazioni che portavano la firma delle proteine APOBEC, un macchinario cellulare che produce un tipo specifico di mutazione utilizzata per la difesa immunitaria nelle cellule sane .
Ulteriori esperimenti hanno suggerito che SYNCRIP funge da freno per un importante membro della famiglia delle proteine APOBEC, noto come APOBEC3B, tenendone sotto controllo l’attività. Quando SYNCRIP viene perso, ha spiegato il dottor Mu, la funzione di APOBEC3B diventa incontrollata, causando la creazione di mutazioni casuali in tutto il genoma. Quando i ricercatori hanno modificato geneticamente le cellule per rimuovere APOBEC3B, non hanno accumulato mutazioni, anche in assenza di SYNCRIP, confermando che i loro ruoli sono collegati.
Cercando i fattori genetici della resistenza al trattamento che derivano da questo processo, i ricercatori hanno scansionato i genomi delle cellule post-trattamento per individuare mutazioni causate da APOBEC che hanno spinto i geni a diventare iperattivi. Hanno identificato otto geni che sembrano essere punti caldi per le mutazioni guidate dall’APOBEC, che hanno reso inefficace la terapia antiandrogena. Quando i ricercatori hanno eliminato questi geni dalle cellule, queste sono tornate a rispondere alla terapia.
Poiché le mutazioni con firme APOBEC si trovano in circa il 70% dei tumori umani , ha affermato il dottor Mu, i risultati fanno luce su diversi misteri dell’oncologia. Questi includono il motivo per cui i tumori cancerosi tendono a sviluppare così tante mutazioni rapidamente e perché il modello di mutazione è eterogeneo per diversi pazienti con lo stesso tipo di cancro e spesso tra cellule diverse nello stesso cancro.
Attualmente, il cancro viene trattato affrontando queste mutazioni individualmente, ha aggiunto, il che è efficace solo se esiste un trattamento mirato per una mutazione specifica. In futuro, i ricercatori potrebbero essere in grado di sviluppare trattamenti contro il cancro volti a ripristinare SYNCRIP o inibire le proteine APOBEC al fine di prevenire mutazioni che determinano la resistenza prima che si sviluppino.
Il Dr. Mu è uno studioso di ricerca medica di Deborah e WA “Tex” Moncrief, Jr.
Il primo studio completo sulle mutazioni somatiche nell’intestino tenue umano normale è stato condotto dai ricercatori del Wellcome Sanger Institute e dai loro collaboratori. I risultati hanno rivelato che un enzima denominato APOBEC1 è probabilmente responsabile di due firme mutazionali riscontrate in molti tipi di cancro, SBS2 e SBS13, nell’intestino tenue.
Poiché APOBEC1 svolge un ruolo vitale nell’assorbimento dei nutrienti nell’intestino tenue, è possibile che alti livelli di SBS2 e SBS13 nell’intestino tenue possano essere un ” danno collaterale ” causato dal normale funzionamento delle cellule.
Le mutazioni somatiche si accumulano nelle cellule durante la vita. Sebbene la maggior parte di queste mutazioni siano innocue, è noto che alcune sono coinvolte in malattie come il cancro. I processi biologici che creano mutazioni nelle cellule normali e la velocità con cui si verificano le mutazioni non sono ben compresi.
Ma negli ultimi anni, i ricercatori hanno approfittato dei progressi tecnologici per iniziare a caratterizzare il panorama delle mutazioni somatiche nelle cellule umane normali in molti tipi di tessuti. Questi studi hanno identificato modelli di mutazione, noti come “firme mutazionali”, che forniscono informazioni su come appaiono le mutazioni somatiche “normali” in diverse parti del corpo e su come possono portare al cancro.
APOBEC è una famiglia di enzimi che modificano il DNA o l’RNA. Le mutazioni causate dall’attività di questi enzimi sono comuni in molti tipi di cancro umani. Studi precedenti si erano concentrati su APOBEC3A e APOBEC3B come generatori primari delle firme mutazionali SBS2 e SBS13 nei tumori umani.
In questo nuovo studio, i ricercatori hanno deciso di caratterizzare per la prima volta il panorama mutazionale dell’intestino tenue. In tutto, 342 singole cripte dell’intestino tenue di 39 individui sono state sequenziate dell’intero genoma presso il Wellcome Sanger Institute.
L’analisi delle mutazioni somatiche in questi tessuti ha identificato tre firme mutazionali trovate nella maggior parte delle cellule umane normali: SBS1, SBS5 e SBS18. Ancora più sorprendente, ha rivelato che erano comuni anche le firme mutazionali SBS2 e SBS13, che sono rare nell’intestino crasso e nella maggior parte degli altri tessuti normali.
“Precedenti ricerche sulle firme mutazionali di SBS2 e SBS13 negli esseri umani si sono generalmente concentrate su APOBEC3A e APOBEC3B. Tuttavia, i nostri risultati mostrano che nell’epitelio normale dell’intestino tenue, APOBEC1 è il probabile colpevole. Potrebbe essere che gli alti livelli di SBS2 e SBS13 in questo organo sono “danni collaterali” causati dagli alti livelli di APOBEC1 presenti, necessari affinché l’intestino tenue svolga il suo normale lavoro di assorbimento e trasporto di nutrienti”, afferma Yichen Wang.
Ripercorrendo il modo in cui ciascuna cripta intestinale si è sviluppata da una singola cellula in diverse migliaia, i ricercatori hanno scoperto informazioni fondamentali sulla mutazione somatica nell’intestino tenue e sul cancro.
“La nostra analisi rivela che le mutazioni APOBEC si verificano a piccole raffiche, con un singolo o un numero molto piccolo di episodi durante la vita di un individuo. Il primo caso che abbiamo trovato era di quattro anni di età. La probabile causa delle mutazioni APOBEC nell’intestino tenue sembra essere dovuto a circostanze interne alla cellula stessa, piuttosto che come risultato di un fattore esterno come i metaboliti genotossici prodotti dai batteri,” dice il Dott. Philip Robinson a proposito del cancro.
“Anche se ormai da diversi anni studiamo il cancro e la mutazione somatica nelle cellule umane normali, continuiamo a essere sorpresi da come appare il termine “normale” nei diversi tessuti del corpo. La scoperta che APOBEC1 si trova dietro due importanti firme mutazionali nei piccoli intestino , piuttosto che i suoi cugini meglio studiati, ci dà motivo di rivalutare la nostra comprensione delle mutazioni APOBEC in modo più ampio. A volte la scienza solleva più domande che risposte, ma con ogni domanda siamo un passo avanti verso la verità”, afferma il professor Sir Mike Stratton .
