I ricercatori dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas hanno dimostrato che i pazienti affetti da cancro ai polmoni non a piccole cellule (NSCLC) non squamoso metastatico, che presentano mutazioni specifiche nei geni oncosoppressori STK11 e/o KEAP1, avevano maggiori probabilità di trarre beneficio dall’aggiunta dell’immunoterapia tremelimumab a una combinazione di durvalumab più chemioterapia per superare la resistenza al trattamento tipicamente osservata in questa popolazione di pazienti.
Cancro ai polmoni: tremelimumab, durvalumab più chemioterapia per superare la resistenza al trattamento
I risultati dello studio, pubblicati su Nature, identificano KEAP1 e STK11 come potenziali biomarcatori per stratificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di trarre beneficio dall’aggiunta di inibitori del checkpoint immunitario CTLA-4 , tra cui tremelimumab.
In questi pazienti, l’aggiunta di tremelimumab a durvalumab e chemioterapia ha determinato tassi di risposta complessiva più elevati (42,9%) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto durvalumab più chemioterapia (30,2%) o chemioterapia da sola (28%). Questi risultati sono stati ulteriormente convalidati nei modelli preclinici , supportando l’uso di inibitori del doppio checkpoint per i pazienti con queste mutazioni.
“Le alterazioni di STK11 e KEAP1 sono comuni nei pazienti con cancro ai polmoni e sono collegate a scarsi risultati clinici con gli attuali trattamenti di prima linea standard”, ha affermato il coautore principale Ferdinandos Skoulidis, MD, Ph.D., professore associato di oncologia medica toracica/testa e collo.
“Mentre ricerche precedenti suggerivano potenziali benefici dall’aggiunta di inibitori di CTLA-4 agli inibitori di PD-1 o PD-L1, non abbiamo biomarcatori affidabili per prevedere quali pazienti avrebbero ottenuto i risultati migliori. Questo studio fornisce la prova più forte fino ad oggi che i pazienti con cancro ai polmoni mutato STK11 e/o KEAP1 possono trarre beneficio in modo selettivo dall’inibizione del doppio checkpoint immunitario”.
Questo studio di ricerca, reso possibile dalla collaborazione tra 22 centri accademici in Nord America ed Europa, nonché aziende biotecnologiche e farmaceutiche, combina analisi di coorti cliniche, campioni di pazienti, modelli di laboratorio e dati della sperimentazione clinica di fase III POSEIDON.
Le osservazioni iniziali in una coorte clinica di 871 pazienti con cancro ai polmoni hanno dimostrato che i pazienti con alterazioni STK11 e/o KEAP1 avevano esiti peggiori con la chemioterapia più l’inibitore PD-1 pembrolizumab. I ricercatori hanno continuato a studiare le caratteristiche immunitarie e genetiche di 8.592 pazienti con cancro ai polmoni non squamosi.
Hanno scoperto che le mutazioni nei geni STK11 e KEAP1 erano collegate a un ambiente tumorale meno favorevole, spesso definito microambiente “freddo”. Questo tipo di ambiente aveva molte cellule mieloidi soppressive e meno cellule T citotossiche CD8 + , che sono importanti per combattere i tumori. Tuttavia, hanno notato che le cellule immunitarie CD4 + erano meno colpite e rimanevano presenti nei tumori con mutazioni STK11 e/o KEAP1.
Sulla base di queste osservazioni, i ricercatori hanno ipotizzato che gli inibitori del doppio checkpoint, che prendono di mira CTLA-4 oltre a PD-1 o PD-L1, possano migliorare i risultati. In un’analisi di 1.013 pazienti dello studio POSEIDON, i ricercatori hanno confermato che tremelimumab più durvalumab e chemioterapia hanno migliorato i tassi di risposta, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza complessiva.
Per ampliare ulteriormente queste scoperte, gli esperti hanno quindi valutato gli effetti dell’inibizione del checkpoint immunitario singolo e doppio sul microambiente tumorale in molteplici modelli preclinici di NSCLC mutato STK11 e/o KEAP1. Rispetto alla sola inibizione di PD-1, il blocco del checkpoint doppio ha migliorato notevolmente il microambiente tumorale aumentando la presenza di specifiche cellule immunitarie che potenziano la risposta antitumorale, fornendo un possibile meccanismo che potrebbe spiegare i benefici osservati.
“Questi risultati supportano il fatto che i pazienti con cancro ai polmoni con mutazioni STK11 o KEAP1 sono relativamente resistenti alle combinazioni standard di inibitori di PD-(L)1 e chemioterapia, ma possono trarre notevoli benefici quando un inibitore di CTLA-4 viene aggiunto al loro regime di trattamento”, ha affermato il coautore principale John Heymach, MD, Ph.D., presidente di Thoracic/Head and Neck Medical Oncology.
“Siamo ottimisti sul fatto che questi risultati spingeranno i medici a considerare questo nuovo approccio terapeutico come opzione di trattamento preferita”.
I limiti di questo studio includono il fatto che alcuni dei risultati sono stati analizzati dopo il completamento dello studio, così come il numero limitato di pazienti con alterazioni STK11 e/o KEAP1. Nello studio di fase IIIB TRITON in corso, i ricercatori confronteranno in modo prospettico il blocco del doppio checkpoint con durvalumab e tremelimumab rispetto al pembrolizumab in combinazione con chemioterapia in pazienti con cancro ai polmoni non squamoso avanzato con alterazioni STK11, KEAP1 o KRAS.
