I ricercatori hanno dimostrato per la prima volta che un’interfaccia cruciale in una proteina che guida la crescita del cancro ai polmoni potrebbe fungere da bersaglio per trattamenti più efficaci. Lo studio è stato condotto dal Central Laser Facility (CLF) del Science and Technology Facilities Council (STFC) e ha utilizzato tecniche avanzate di imaging laser per identificare i dettagli strutturali di una proteina mutata che la aiutano a eludere i farmaci che la colpiscono.
La ricerca è stata pubblicata sulla rivista Nature Communications.
Nuova speranza per la cura del cancro ai polmoni
Il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) è una proteina che si trova sulla superficie delle cellule e riceve segnali molecolari che dicono alla cellula di crescere e dividersi. In alcuni tipi di cancro, l’EGFR mutato stimola la crescita incontrollata, provocando tumori. Vari trattamenti contro il cancro bloccano e inibiscono l’EGFR mutante per prevenire la formazione del tumore, ma questi sono limitati, poiché alla fine le cellule cancerose sviluppano comunemente ulteriori mutazioni dell’EGFR resistenti al trattamento.
Fino ad ora, non è stato compreso esattamente come queste mutazioni dell’EGFR resistenti ai farmaci guidino la crescita del tumore, ostacolando la nostra capacità di sviluppare trattamenti mirati ad esse.
In questo ultimo studio, gli scienziati del CLF hanno ottenuto immagini ad alta risoluzione di una mutazione EGFR resistente ai farmaci nota per contribuire al cancro ai polmoni.
Ciò è stato ottenuto utilizzando una tecnica avanzata di imaging laser sviluppata da STFC per questo scopo e denominata Fluorophore Localization Imaging with Photobleaching o FLImP.
L’analisi FLImP ha rivelato dettagli strutturali piccoli fino a due nanometri e ha mostrato per la prima volta con questo livello di precisione come interagiscono le molecole nella mutazione EGFR resistente ai farmaci.
Ulteriori analisi del Biomolecular & Pharmaceutical Modeling Group dell’Università di Ginevra (UNIGE) hanno utilizzato simulazioni computerizzate avanzate che, combinate con l’analisi FLImP, hanno fornito dettagli atomistici dei complessi EGFR mutanti. Da ciò, il team è stato in grado di confrontare i dettagli strutturali dell’EGFR mutato e sano per identificare le interfacce tra le molecole interagenti nella mutazione resistente ai farmaci fondamentale per la crescita del tumore.
La professoressa Marisa Martin-Fernandez, leader dell’Octopus Group del CLF, che ha condotto lo studio, ha dichiarato: “Questa scoperta è il culmine di anni di ricerca e sviluppo tecnologico presso il CLF e le nostre istituzioni partner e siamo estremamente entusiasti del suo potenziale per informare il corso della ricerca sul cancro in futuro”.
“Se questa interfaccia si rivelasse un bersaglio terapeutico efficace, potrebbe fornire un approccio completamente nuovo allo sviluppo farmaceutico tanto necessario.”
Il team ha poi introdotto ulteriori mutazioni nell’EGFR resistente ai farmaci nelle cellule polmonari in coltura e nei topi che interferivano con le interfacce appena scoperte.
In questi esperimenti, è stato dimostrato che una delle mutazioni aggiuntive di EGFR blocca la crescita del cancro , con topi che non sviluppano tumori, indicando ulteriormente che la capacità di questa mutazione di EGFR di promuovere il cancro dipende effettivamente da queste interfacce.
Il dottor Gilbert Fruhwirth, leader del gruppo Imaging Therapies and Cancer del King’s College di Londra, che ha convalidato i risultati su animali vivi, ha osservato: “Questa ricerca è diventata possibile attraverso la combinazione di una varietà di diverse tecnologie di imaging, che vanno dalle singole molecole agli animali interi , e dimostra il potere dell’imaging per comprendere meglio il funzionamento interno del cancro. Siamo estremamente lieti di questa collaborazione di successo e non vediamo l’ora di sviluppare ulteriormente questa opportunità farmaceutica come parte di questo team.”
I ricercatori sperano che queste interfacce possano fungere da potenziali bersagli per nuove terapie contro il cancro che superino la resistenza acquisita dalle mutazioni dell’EGFR.
Il Professor Francesco Luigi Gervasio, Responsabile del Gruppo di Modellazione Biomolecolare e Farmaceutica dell’UNIGE, ha commentato: “Questa svolta è stata resa possibile da una combinazione di simulazioni all’avanguardia e tecniche sperimentali che ora possono ‘visualizzare’ la struttura e la dinamica di importanti bersagli contro il cancro come l’EGFR con un dettaglio senza precedenti”.
Il dottor Yiannis Galdadas dell’UNIGE, che ha eseguito le simulazioni, ha aggiunto: “Le simulazioni sono state in grado di spingere la risoluzione effettiva del microscopio oltre i limiti dell’immaginazione. È quasi possibile ‘toccare’ il sito della mutazione e vederne l’effetto.”
Ulteriori studi presso il CLF stanno attualmente testando il metodo di ricerca su altre mutazioni dell’EGFR note per contribuire al cancro ai polmoni. Sperano anche di stabilire se questa interfaccia abbia un ruolo nello sviluppo di altri tumori, compreso il cancro al cervello.
Identifica la variante germinale familiare EGFR T790M nel cancro ai polmoni
Geoffrey R. Oxnard, MD, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, e colleghi hanno arruolato pazienti con cancro ai polmoni il cui profilo tumorale ospitava possibili varianti patogene dell’EGFR della linea germinale (PV) e i loro parenti, di persona o a distanza. Durante un periodo di cinque anni, sono stati iscritti 141 partecipanti, di cui il 71% da remoto.
I ricercatori hanno scoperto che 116 partecipanti provenienti da 59 famiglie sono stati testati per l’EGFR T790M sulla base della precedente genotipizzazione, dimostrando un modello di ereditarietà mendeliana con penetranza variabile del cancro ai polmoni.
Il 55% dei 91 portatori confermati o obbligati di un EGFR PV della linea germinale di 39 famiglie erano affetti da cancro ai polmoni; Il 52% è stato diagnosticato prima dei 60 anni.
Complessivamente, il 95% dei portatori con test somatico di cancro ai polmoni presentava una commutazione del driver EGFR .
Quindici dei 36 portatori della linea germinale senza diagnosi di cancro erano stati sottoposti a tomografia computerizzata e nove avevano noduli polmonari, incluso un individuo di 28 anni che aveva più di 10 noduli.
Si stima che un aplotipo da 4,1 Mb condiviso dall’89% di 46 portatori di una linea germinale EGFR T790M abbia avuto origine tra 223 e 279 anni fa.
“Lo studio INHERIT fornisce informazioni cruciali sul motivo per cui si sviluppa il cancro ai polmoni e, in ultima analisi, accelererà e farà avanzare il trattamento mirato per coloro che presentano la mutazione T790M nel gene EGFR “, ha affermato la coautrice Bonnie J. Addario, dell’Addario Lung Cancer Medical Institute di San Carlos, California.
Varianti germinali patogene identificate in pazienti con cancro ai polmoni
Steven Sorscher, MD, della Wake Forest School of Medicine di Winston-Salem, Carolina del Nord, e colleghi hanno esaminato retrospettivamente i dati deidentificati di 7.788 individui con diagnosi di cancro ai polmoni per i quali è stato eseguito il sequenziamento del DNA germinale e l’analisi del numero di copie a livello di esoni tra il 2014 e il 2014. 2022.
I PGV clinicamente attuabili sono stati definiti come quelli associati alle raccomandazioni sulla gestione clinica o all’ammissibilità per gli studi sulla base delle attuali linee guida sugli standard di cura.
I ricercatori hanno scoperto che è stata testata una media di 79 geni (intervallo da 1 a 159). In 1.161 pazienti (14,9%), i test hanno identificato 1.503 PGV in 81 geni noti a rischio di cancro ai polmoni.
Un singolo PGV in un gene associato a trasmissione autosomica recessiva è stato identificato in altri 229 pazienti (2,9%). I PGV erano più comuni in BRCA2, CHEK2, ATM, TP53, BRCA1 ed EGFR (rispettivamente 2,8, 2,1, 1,9, 1,3, 1,2 e 1,0%).
Complessivamente, il 61,3% dei 1.161 individui aveva un PGV in un gene di riparazione del danno al DNA/ricombinazione omologa ed era quindi potenzialmente idoneo per uno studio di trattamento clinico; Il 95,1% dei 1.161 pazienti aveva una PGV potenzialmente clinicamente utilizzabile.
” I pazienti affetti da cancro ai polmoni non dovrebbero essere privati dell’opportunità di conoscere i loro rischi per altri tumori, di aiutare i membri della famiglia a determinare i loro rischi e di trarre vantaggio dalla gestione e dalle potenziali implicazioni terapeutiche della scoperta di PGV nei percorsi di riparazione del DNA”, ha affermato un coautore.
Osimertinib + chemioterapia migliora la sopravvivenza libera da progressione nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato
Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con mutazione dell’EGFR, osimertinib associato alla chemioterapia porta a una sopravvivenza libera da progressione (PFS) significativamente più lunga rispetto a osimertinib da solo.
David Planchard, MD, Ph.D., dell’Institut Gustave Roussy di Villejuif, Francia, e colleghi hanno assegnato in modo casuale 557 pazienti con NSCLC avanzato con mutazione di EGFR che non avevano precedentemente ricevuto un trattamento per la malattia avanzata a ricevere osimertinib (80 mg una volta al giorno) con chemioterapia (pemeterxed più cisplatino o carboplatino) o ricevere osimertinib in monoterapia (80 mg una volta al giorno) in un rapporto 1:1.
I ricercatori hanno scoperto che la PFS valutata dallo sperimentatore era significativamente più lunga nel gruppo chemioterapia con osimertinib rispetto al gruppo con osimertinib.
Complessivamente, il 57 e il 41% dei pazienti rispettivamente nel gruppo chemioterapia con osimertinib e nel gruppo osimertintib erano vivi e liberi da progressione a 24 mesi.
Coerentemente con l’analisi primaria, la PFS valutata secondo una revisione indipendente in cieco è stata significativamente più lunga nel gruppo di combinazione.
Una risposta obiettiva (completa o parziale) è stata osservata nell’83 e nel 76% dei pazienti nei gruppi osimertinib-chemioterapia e osimertinib; la durata mediana della risposta è stata rispettivamente di 24,0 e 15,3 mesi.
Il gruppo in combinazione ha avuto un’incidenza maggiore di eventi avversi di grado 3 o superiore per qualsiasi causa rispetto al gruppo in monoterapia.
“Osimertinib più chemioterapia con pemeterxed e un agente a base di platino ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione rispetto a osimertinib da solo nel contesto del trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC avanzato con mutazione di EGFR” scrivono gli autori.
Diversi autori hanno rivelato legami con AstraZeneca, che produce osimertinib e hanno finanziato lo studio.