Botox: ecco come entra nelle cellule cerebrali

“Abbiamo usato la microscopia a super risoluzione per dimostrare che un recettore chiamato Synaptotagmin 1 si lega ad altri due recettori di neurotossina clostridiali precedentemente noti per formare un minuscolo complesso che si trova sulla membrana plasmatica dei neuroni”, ha detto il professor Meunier.

“La tossina dirotta questo complesso ed entra nelle vescicole sinaptiche che immagazzinano i neurotrasmettitori fondamentali per la comunicazione tra i neuroni. Il botox interrompe quindi la comunicazione tra nervi e cellule muscolari , provocando la paralisi”.

La scoperta consente di identificare nuovi bersagli terapeutici per sviluppare trattamenti efficaci per il botulismo, un’infezione batterica rara ma potenzialmente fatale: “Ora che sappiamo come questo complesso consente l’ internalizzazione della tossina , possiamo bloccare le interazioni tra due qualsiasi dei tre recettori per impedire alle tossine mortali di entrare nei neuroni”, ha detto il professor Meunier.

Il farmaco iniettabile Botox è stato originariamente sviluppato per trattare le persone con lo strabismo degli occhi, ma è stato rapidamente scoperto che allevia l’emicrania, il dolore cronico e i disturbi della spasticità. Ora viene regolarmente utilizzato negli interventi di chirurgia plastica ed è comunemente noto come trattamento cosmetico per levigare le rughe.

Il dottor Joensuu ha affermato che in precedenza era difficile monitorare il modo in cui il botox ha funzionato per rilassare i muscoli: “Le neurotossine clostridiali sono tra le più potenti tossine proteiche conosciute dall’uomo”, ha detto il dott. Joensuu: “Ora abbiamo un quadro completo di come queste tossine vengono interiorizzate per intossicare i neuroni a concentrazioni terapeuticamente rilevanti”.

Sebbene raro, il botulismo può causare paralisi ed è potenzialmente fatale. È causato da tossine dannose per i nervi prodotte dal Clostridium botulinum, le tossine più potenti conosciute. Queste tossine si trovano spesso negli alimenti contaminati (l’inscatolamento domestico è uno dei principali colpevoli). I neonati possono anche sviluppare il botulismo dall’ingestione di spore di Botox nel miele, terra o polvere; il batterio poi colonizza il loro intestino e produce la tossina.

Una volta che la paralisi si sviluppa, non c’è modo di invertirla, se non aspettare che il botox svanisca. Le persone con gravi casi di botulismo potrebbero dover essere mantenute con i respiratori per settimane o mesi.

“Ci sono anti-tossine, ma queste funzionano solo prima che le tossine entrino nei motoneuroni”, afferma Min Dong, Ph.D., ricercatore presso il Dipartimento di Urologia del Boston Children’s Hospital e corrispondente autore dell’articolo. “Quello che abbiamo sviluppato è la prima terapia in grado di eliminare il botox dopo che è entrato nei neuroni”.

Se dimostrato negli esseri umani, l’approccio rappresenterebbe una svolta nel trattamento del botulismo. Nei topi, il trattamento è riuscito a penetrare nei neuroni, ha invertito la paralisi muscolare in poche ore e ha permesso ai topi di resistere a dosi di botox che sarebbero altrimenti letali.

Dong e i suoi colleghi dovevano superare due barriere tecniche che in passato hanno impedito di curare efficacemente il botulismo. Curiosamente, la loro soluzione risiedeva nello stesso botox.

“Una barriera al trattamento è stata l’attraversamento della membrana cellulare , che è difficile per i farmaci proteici “, spiega Shin-Ichiro Miyashita, Ph.D., un borsista post-dottorato nel laboratorio di Dong e primo autore dell’articolo.

“L’altro sta prendendo di mira specifici tipi di cellule, e in questo caso la specificità verso i motoneuroni e le terminazioni nervose. Abbiamo approfittato del fatto che le neurotossine botuliniche prendono di mira i motoneuroni in modo naturale ed efficiente e possono fornire un carico proteico attraverso le membrane cellulari”.

Il trattamento è quindi duplice. Una tossina botulinica (disintossicata attraverso mutazioni introdotte) è il veicolo di consegna . Il carico, cioè il farmaco attivo, è un mini-anticorpo derivato dagli anticorpi dei cammelli, sviluppato dal collaboratore Charles Shoemaker, Ph.D., alla Tufts University.

Il team ha dimostrato che due di questi cosiddetti nanobodies possono essere immessi in tandem nei neuroni, neutralizzando le tossine botuliniche di tipo A e B in una volta sola. Ma c’era un altro problema da risolvere.

“Questa idea e questo approccio erano stati tentati, ma era difficile eliminare completamente la tossicità”, afferma Dong, “fino a quando non abbiamo identificato una nuova tossina, la neurotossina botulinica X , nel 2017. A differenza di altre tossine botuliniche, questa nuova tossina non mostra alcuna tossicità dopo aver introdotto le mutazioni, e funge da strumento di consegna sicuro.”

Oltre al botulismo, Dong pensa che il nuovo trattamento potrebbe essere utile come agente di “inversione del botox”. Le iniezioni di Botox, utilizzando piccole quantità di tossina botulinica di tipo A, possono trattare in modo sicuro le rughe e molte altre condizioni mediche come spasmi al collo, sudorazione eccessiva o vescica iperattiva. Tuttavia, quando l’iniezione va storta, il botox può causare una paralisi muscolare indesiderata come effetto collaterale e i pazienti devono convivere con la paralisi per mesi.

“Possiamo potenzialmente iniettare la nostra proteina terapeutica e sbarazzarci del botox nei neuroni e nella paralisi entro poche ore”, afferma Dong.

L’ approccio guidato dal botox può offrire una piattaforma per introdurre farmaci biologici nei neuroni per trattare altri disturbi, ritiene Dong. Attualmente, la maggior parte dei farmaci biologici agisce solo su bersagli sulla superficie cellulare e non può penetrare all’interno della cellula.

“Forniamo una piattaforma di somministrazione di farmaci basata su proteine ​​che raggiunge un targeting altamente specifico dei neuroni e una penetrazione efficiente delle membrane cellulari”, afferma Dong. “In combinazione con i nanobodies, che possono essere sviluppati abbastanza facilmente contro qualsiasi proteina di interesse, questa piattaforma può essere utilizzata per sviluppare terapie che modulano le proteine ​​e i processi biologici all’interno dei neuroni.

La sua natura modulare ci consente persino di colpire tipi di cellule diversi dai neuroni cambiando il dominio di targeting cellulare. Questo potrebbe presentare un approccio generale per la somministrazione di farmaci di precisione nelle cellule”.

La tossina botulinica A, o Botox, è stata approvata dalla Food and Drug Administration nel 2010 per il trattamento dell’emicrania cronica. Non è una cura. Le persone che ricevono iniezioni di Botox per il mal di testa di solito ricevono il trattamento circa ogni tre mesi.

Per alcuni, questo è tutto ciò di cui hanno bisogno per tenere sotto controllo il loro mal di testa. Per altri, sono necessari farmaci aggiuntivi o altre terapie per il mal di testa. La ricerca è in corso su nuove forme di terapia dell’emicrania.

Il Botox è un farmaco che utilizza una forma di tossina botulinica per paralizzare temporaneamente l’attività muscolare. Meglio conosciuto per la sua capacità di ridurre la comparsa delle rughe facciali, il Botox ha anche dimostrato di prevenire l’emicrania cronica in alcune persone. Viene utilizzato principalmente per coloro che hanno mal di testa 15 o più giorni al mese.

Dal 2002, i medici della Mayo Clinic hanno trattato migliaia di pazienti con emicrania cronica in modo efficace e sicuro utilizzando il Botox. Il farmaco viene tipicamente iniettato nei muscoli della fronte, del cuoio capelluto, del collo e delle spalle.

I dettagli specifici di come funziona Botox per prevenire il mal di testa non sono noti. Ma è probabile che il Botox iniettato venga assorbito dai recettori del dolore nei nervi dei muscoli. Il farmaco quindi disattiva quei recettori del dolore e blocca i segnali del dolore che i nervi inviano al cervello.

Tuttavia, il dolore non scompare definitivamente. Dopo diversi mesi, i nervi fanno germogliare nuove fibre del dolore e il mal di testa tende a ripresentarsi. L’effetto Botox di solito dura circa 2 mesi e mezzo. Poiché le iniezioni vengono ripetute non prima di ogni tre mesi, alcune persone hanno bisogno di altri trattamenti per il mal di testa per le ultime due settimane di un ciclo di Botox.

Fornire un trattamento Botox per il mal di testa ogni tre mesi è uno standard nazionale, come raccomandato dall’American Headache Society. I trattamenti non vengono somministrati più spesso a causa di una piccola possibilità che se ricevi Botox più frequentemente, il tuo corpo potrebbe accumulare anticorpi contro la tossina botulinica. Quegli anticorpi potrebbero in teoria impedire a Botox di funzionare con future iniezioni.

Per molte persone, il solo trattamento con Botox è sufficiente per controllare il loro mal di testa cronico. Tuttavia, alcune persone richiedono più cure, inclusi farmaci aggiuntivi per prevenire gli attacchi di emicrania. Questi possono includere farmaci cardiovascolari, come beta-bloccanti e calcio-antagonisti ; alcuni antidepressivi; e alcuni farmaci antiepilettici. Anche i farmaci assunti durante l’emicrania possono essere utili.

Gli effetti collaterali più comuni dell’iniezione di Botox includono gonfiore o lividi nel sito di iniezione. Raramente, il farmaco può diffondersi nei tessuti vicini e causare problemi, come palpebre cadenti, sopracciglia che sembrano fuori posto, secchezza oculare o lacrimazione eccessiva. Questo tende ad accadere di più nelle persone che hanno già un occhio cadente o sono più sensibili alla tossina botulinica. A volte, cambiare le iniezioni in una posizione leggermente diversa può ridurre questo effetto collaterale.

Sebbene raro, è possibile che l’effetto della tossina botulinica si diffonda ad altre parti del corpo e causi sintomi come debolezza muscolare , problemi alla vista , difficoltà a parlare o deglutire o difficoltà respiratorie. I medici generalmente sconsigliano l’uso di Botox in caso di gravidanza o allattamento perché gli effetti del farmaco sul feto non sono noti.

Le iniezioni di Botox sono costose. Possono costare diverse migliaia di dollari per serie di iniezioni. Molte compagnie assicurative copriranno le iniezioni se un paziente soddisfa i criteri per l’emicrania cronica. Per almeno tre mesi, una persona deve avere un mal di testa che si verifica per 15 o più giorni al mese che abbia le caratteristiche di un’emicrania per almeno otto giorni al mese. È meglio parlare con un operatore sanitario delle opzioni.

Prima di andare avanti con le iniezioni di Botox, assicurati di essere sotto la cura di un professionista sanitario qualificato e autorizzato. Il botox può essere pericoloso se somministrato in modo errato, quindi è importante che queste iniezioni siano somministrate da un medico, un infermiere o un altro specialista con esperienza nell’usarle per il mal di testa cronico.

Consiglio di chiedere un rinvio al tuo medico di base o al neurologo. Un operatore sanitario qualificato e adeguatamente formato può discutere con te la procedura in dettaglio e aiutarti a decidere se si adatta alle tue esigenze.

Le emicranie croniche possono essere debilitanti e possono avere un impatto significativo sulla qualità della vita di chi ne soffre. Ma negli ultimi anni, le iniezioni di tossina botulinica (conosciute con il marchio Botox) hanno ridotto il numero di giorni di mal di testa per molte persone che hanno trovato scarso sollievo da altre opzioni di trattamento.

Il Dr. Bernardo Rodrigues di UConn Health e Elaine Cornean, APRN, spiegano come le iniezioni possono aiutare chi soffre di emicrania cronica e chi potrebbe beneficiare di questo trattamento.

” Botox blocca i messaggi dal nervo al muscolo, provocando un temporaneo rilassamento muscolare. Sebbene nessuno capisca esattamente perché il Botox aiuti con l’emicrania, è stato approvato dalla FDA nel 2010 ed è considerato sicuro ed efficace per il trattamento dell’emicrania cronica .

Un buon candidato è qualcuno di età pari o superiore a 18 anni che soffre di emicrania cronica, con mal di testa che si verificano almeno 15 giorni al mese e che non ha avuto successo nel controllarli con altre opzioni di trattamento.

Il trattamento per l’emicrania cronica è una procedura ambulatoriale rapida e semplice. Non è necessaria l’anestesia e non ci sono restrizioni dopo la procedura. Il fornitore utilizza iniezioni con aghi sottili che colpiscono le aree più comuni colpite da mal di testa, come la fronte, le tempie, la parte posteriore della testa, il collo e le spalle. Il tempo totale di visita è di circa 15 minuti.

 Il trattamento con Botox viene ripetuto ogni tre mesi e i pazienti sperimentano, in media, da otto a nove giorni di mal di testa in meno al mese rispetto a prima del trattamento. Non è necessario modificare i farmaci attuali prima della procedura e puoi ricevere iniezioni di Botox in aggiunta ad altri trattamenti per il mal di testa.

Se hai una diagnosi di emicrania cronica che non è ben controllata con i tuoi farmaci e hai ancora 15 o più giorni di mal di testa al mese, puoi chiedere al tuo neurologo o medico di base di indirizzarti alla nostra UConn Health Botox Clinic. Se non hai una diagnosi confermata di emicrania cronica, dovresti prima consultare un neurologo. Possiamo aiutarti a trovare uno specialista del mal di testa qui a UConn Health.

Daniel Bunzol, MD, specialista in medicina fisica e riabilitazione (PM&R) presso il Rush University Medical Center, utilizza il botox per trattare lesioni del midollo spinale traumatiche, infiammatorie o correlate al cancro.

In quanto parte del sistema nervoso centrale, il midollo spinale è come un’autostrada che collega i segnali da e verso il cervello al sistema nervoso periferico e, in ultima analisi, ai muscoli. Il danno al midollo spinale interrompe il percorso tra il cervello e il corpo, facendo sì che i muscoli ricevano segnali irregolari, che possono quindi causare movimenti muscolari irregolari .

Il botox non può guarire le lesioni del midollo spinale, quindi non è una cura. Ma può alleviare la tensione muscolare delle braccia e delle gambe che inibisce il movimento. Far rilassare i muscoli può aiutare a migliorare sia i sintomi che la qualità della vita.

“L’obiettivo è l’equilibrio”, spiega Bunzol. “Se la condizione è abbastanza grave e i medici non pensano che alcune delle opzioni più conservative, come i miorilassanti, funzionino, allora prenderemmo in considerazione l’iniezione di tossina botulinica in uno o più dei muscoli specifici interessati”.

La tossina botulinica può anche essere usata per trattare la spasticità, o rigidità muscolare anormale, in pazienti con sclerosi multipla, paralisi cerebrale, trauma cranico o cerebrale e sclerosi laterale amiotrofica (SLA, o morbo di Lou Gehrig).

Come funziona è semplice: una piccola quantità di tossina botulinica viene iniettata dentro o intorno ai muscoli o ai gruppi muscolari bersaglio. “Blocca il segnale proveniente dai nervi nei muscoli”, spiega Bunzol, “che aiuta a prevenire gli spasmi o l’irrigidimento dei muscoli”

Abhimanyu Mahajan, MD, un neurologo per i disturbi del movimento presso il Rush University Medical Center, usa il botox per trattare molteplici condizioni, tra cui l’ipersalivazione o la scialorrea, che è quando si produce troppa saliva. L’ipersalivazione è talvolta associata, tra le altre condizioni, al morbo di Parkinson, alla SLA e alla paralisi cerebrale.

“L’ipersalivazione può provocare sbavature incontrollabili, che possono causare estremo disagio e influenzare profondamente la qualità della vita di una persona”, afferma Mahajan.

Quando le opzioni conservative come i farmaci anticolinergici o i cambiamenti posturali non funzionano, Mahajan afferma che usare la tossina botulinica per trattare la condizione è semplice come iniettare le ghiandole salivari una volta, su ciascun lato.

“L’iniezione con la giusta dose porta a una produzione di saliva più regolare. Questo beneficio può durare fino a 3 mesi o, in alcuni casi, più a lungo”, spiega.

Mahajan usa anche il botox per trattare la distonia, compresa la distonia cervicale , la distonia focale degli arti e il blefarospasmo.

La distonia cervicale, il tipo più comune di distonia riscontrato al Rush, provoca contrazioni involontarie dei muscoli del collo, che possono far ruotare il collo da un lato e/o avanti e indietro. Alcune persone possono anche provare tremori alla testa e al collo. Il blefarospasmo provoca spasmi oculari o ammiccamenti incontrollati.

“La buona notizia è che queste condizioni possono essere ben gestite con la tossina botulinica a intervalli di pochi mesi”, dice Mahajan. “La maggior parte delle persone richiede iniezioni ogni tre mesi. Quello che facciamo è identificare i muscoli che sono iperattivi, mediante un attento esame clinico o EMG (elettromiografia), e iniettare quei muscoli per renderli normalmente attivi. Questo porta al sollievo dei sintomi, compreso il dolore. “

Il botox ha fatto molta strada. Ora è uno dei trattamenti più promettenti disponibili per il dolore neurologico e la disfunzione muscolare.

Chiunque abbia le suddette condizioni neurologiche e non abbia ottenuto sollievo dai trattamenti più tradizionali potrebbe considerare di provare la tossina botulinica. E, in alcuni casi, può essere considerata la tua prima linea di trattamento.

Come con qualsiasi tipo di medicinale, il dosaggio è fondamentale: potrebbe essere necessaria solo una piccola quantità per fornire un enorme sollievo. Mahajan sottolinea che eventuali effetti collaterali delle iniezioni, se presenti, sono temporanei e scompaiono rapidamente.

È inoltre essenziale effettuare una diagnosi accurata e identificare correttamente i muscoli giusti per l’iniezione. In condizioni appropriate, la tossina botulinica iniettata direttamente nel muscolo o nei gruppi muscolari interessati è un trattamento altamente efficace. “Per alleviare i sintomi, è una terapia mirata come si potrebbe desiderare”, afferma Mahajan.

Quindi, se il dolore neurologico o la spasticità persistono dopo trattamenti più conservativi, potrebbe essere il momento di ripensare a ciò che sai sul Botox.