Gli scienziati dell’UC di San Francisco potrebbero aver scoperto un nuovo modo per testare l’autismo misurando il modo in cui si muovono gli occhi dei bambini quando girano la testa. Hanno scoperto che i bambini con autismo portatori di una variante di un gene associato grave sono ipersensibili a questo movimento.
Lo studio è stato pubblicato su Neuron.
Nuovo test per l’autismo nei bambini
Il gene, SCN2A, crea un canale ionico che si trova in tutto il cervello, inclusa la regione che coordina il movimento, chiamata cervelletto. I canali ionici consentono alle cariche elettriche di entrare e uscire dalle cellule e sono fondamentali per il loro funzionamento. Diverse varianti di questo gene sono anche associate a grave epilessia e disabilità intellettiva.
I ricercatori hanno scoperto che i bambini con queste varianti hanno una forma insolita di riflesso che stabilizza lo sguardo mentre la testa si muove, chiamata riflesso vestibolo-oculare (VOR). Nei bambini con autismo sembra esagerare e questo può essere misurato con un semplice dispositivo di tracciamento oculare.
La scoperta potrebbe aiutare a far avanzare la ricerca sull’autismo, che colpisce un bambino su 36 negli Stati Uniti. E potrebbe aiutare a diagnosticare i bambini prima e più velocemente con un metodo che richiede loro solo di indossare un casco e sedersi su una sedia.
“Possiamo misurarlo nei bambini con autismo che non parlano o che non possono o non vogliono seguire le istruzioni”, ha detto Kevin Bender, Ph.D., professore presso l’UCSF Weill Institute for Neurosciences e co-senior autore dello studio: “Questo potrebbe essere un punto di svolta sia in clinica che in laboratorio.”
Delle centinaia di mutazioni genetiche associate all’autismo, le varianti del gene SCN2A sono tra le più comuni.
Poiché l’autismo influisce sulla comunicazione sociale, gli esperti di canali ionici come Bender si sono concentrati sul lobo frontale del cervello, che governa il linguaggio e le abilità sociali nelle persone. Ma i topi con una variante associata all’autismo del gene SCN2A non hanno mostrato marcate differenze comportamentali associate a questa regione del cervello.
Chenyu Wang, uno studente laureato dell’UCSF nel laboratorio di Bender e primo autore dello studio, ha deciso di esaminare cosa stava facendo la variante SCN2A nel cervelletto del topo. Guy Bouvier, Ph.D., esperto di cervelletto presso l’UCSF e co-autore senior dell’articolo, aveva già l’attrezzatura necessaria per testare comportamenti influenzati dal cervelletto, come il VOR.
Il VOR è facile da provocare. Scuoti la testa e i tuoi occhi rimarranno più o meno centrati. Nei topi con la variante SCN2A, tuttavia, i ricercatori hanno scoperto che questo riflesso era insolitamente sensibile. Quando questi topi venivano ruotati in una direzione, i loro occhi si compensavano perfettamente, ruotando nella direzione opposta.
Questa maggiore sensibilità ha avuto un prezzo. Normalmente, i circuiti neurali nel cervelletto possono affinare il riflesso quando necessario, ad esempio per consentire agli occhi di mettere a fuoco un oggetto in movimento mentre anche la testa è in movimento. Nei topi SCN2A, tuttavia, questi circuiti si bloccavano, rendendo rigido il riflesso.
Wang e Bender avevano scoperto qualcosa di raro: un comportamento derivante da una variante del gene SCN2A che era facile da misurare nei topi. Ma funzionerebbe nelle persone?
Hanno deciso di testarlo con una telecamera per il tracciamento oculare montata su un casco. È stato un “colpo nel buio”, ha detto Wang, dato che i due scienziati non avevano mai condotto uno studio sugli esseri umani.
Bender ha chiesto a diverse famiglie della FamilieSCN2A Foundation, il principale gruppo di difesa familiare dei bambini con varianti SCN2A negli Stati Uniti, di partecipare. Cinque bambini con autismo SCN2A e undici dei loro fratelli neurotipici si sono offerti volontari.
Wang e Bender si sono alternati ruotando i bambini a sinistra e a destra su una sedia da ufficio al ritmo di un metronomo. Il VOR era ipersensibile nei bambini con autismo, ma non nei loro fratelli neurotipici.
Gli scienziati hanno potuto individuare i bambini affetti da autismo semplicemente misurando quanto i loro occhi si muovevano in risposta alla rotazione della testa.
Gli scienziati volevano anche vedere se potevano ripristinare il normale riflesso oculare nei topi con una tecnologia basata su CRISPR che ripristinava l’espressione del gene SCN2A nel cervelletto.
Quando hanno trattato topi SCN2A di 30 giorni – equivalenti alla tarda adolescenza negli esseri umani – il loro VOR è diventato meno rigido ma era ancora insolitamente sensibile al movimento del corpo. Ma quando hanno trattato topi SCN2A di tre giorni – la prima infanzia negli esseri umani – i loro riflessi oculari erano completamente normali.
“Questi primi risultati, utilizzando questo riflesso come proxy per l’autismo, indicano una prima finestra per terapie future che riportino in carreggiata il cervello in via di sviluppo “, ha detto Wang.
È troppo presto per dire se un simile approccio potrebbe un giorno essere utilizzato per trattare direttamente l’autismo. Ma il test dei riflessi oculari, da solo, potrebbe aprire la strada a una diagnosi di autismo più conveniente per i bambini di oggi, salvando le famiglie da lunghe odissee diagnostiche.
“Se questo tipo di valutazione funziona nelle nostre mani, con bambini affetti da autismo profondo e non verbale , c’è davvero speranza che possa essere adottato più ampiamente”, ha detto Bender.
Geni legati all’epilessia e all’autismo
I ricercatori del Children’s Hospital di Filadelfia (CHOP), affiliato alla CHOP Epilepsy Neurogenetics Initiative (ENGIN), hanno compilato un’analisi genetica e clinica completa di oltre 400 individui con disturbo correlato a SCN2A, che è stato collegato a una varietà di disturbi dello sviluppo neurologico, tra cui epilessia e autismo. Collegando le caratteristiche cliniche alle anomalie genetiche in un formato standardizzato, i ricercatori sperano che i loro risultati portino a una migliore identificazione e intervento clinico.
Le varianti patogene nel gene SCN2A possono portare a un’ampia gamma di caratteristiche cliniche – o fenotipi – associati a disturbi dello sviluppo neurologico . Diversi studi hanno descritto le informazioni genetiche raccolte su individui con cambiamenti che causano malattie in questo gene. Tuttavia, mentre le informazioni genetiche vengono raccolte in modo standardizzato, i dati sui fenotipi non sono standardizzati e, prima di questo studio, i dati disponibili sulle caratteristiche cliniche di questi pazienti non erano stati analizzati in modo approfondito, il che significa che molte correlazioni tra i genotipi e i fenotipi di questi pazienti questi pazienti erano spesso aneddotici.
Per collegare correttamente i dati genetici e fenotipici, i ricercatori del CHOP hanno utilizzato Human Phenotype Ontology (HPO), un metodo che standardizza le caratteristiche cliniche di un paziente e consente di tradurre i dati in modo simile ai dati genetici.
“Sulla base del nostro precedente lavoro con HPO, sapevamo di avere l’opportunità di fornire alla ricerca e alla comunità clinica l’intero panorama fenotipico dei disturbi correlati a SCN2A “, ha affermato Ingo Helbig, MD, medico curante e direttore della scienza genomica e dei dati nucleo di ENGIN e ricercatore principale dello studio. “Gli individui con varianti di SCN2A presentano un’ampia varietà di caratteristiche cliniche, alcune delle quali erano difficili da classificare facilmente prima del nostro studio.”
I ricercatori hanno estratto informazioni fenotipiche dai disturbi correlati a SCN2A pubblicati nel corso di quasi due decenni, comprendendo ogni descrizione della malattia nella letteratura medica tra il 2001 e il 2019, oltre ai pazienti seguiti da ENGIN. Considerando 413 individui non imparentati, il team di studio ha derivato un totale di 10.860 annotazioni cliniche in termini HPO, per un totale di 562 termini univoci. Ciò ha permesso ai ricercatori di collegare le caratteristiche cliniche con specifiche varianti genetiche.
Ad esempio, le varianti che troncano le proteine, ovvero varianti genetiche che accorciano la sequenza codificante dei geni, sono state associate all’autismo e alle anomalie comportamentali. Le varianti missenso, o alterazioni del codice genetico che determinano la produzione di un amminoacido diverso da quello normalmente previsto, sono state associate a spasmi epilettici e convulsioni a esordio neonatale. Utilizzando un’analisi delle componenti principali per semplificare la complessità dei dati, i ricercatori hanno scoperto che tre componenti principali rappresentavano un terzo della variabilità fenotipica nel loro set di dati, sottolineando che, nonostante la complessità dei dati, è possibile ricavare gruppi clinici informativi.
“I disturbi correlati a SCN2A sono il gruppo di condizioni in cui è stata eseguita una mappatura sistematica di fenotipi computabili. I nostri risultati aiutano a definire sottoclassi all’interno dei disturbi correlati a SCN2A che potrebbero aprire la strada a futuri approcci di medicina di precisione per aiutare questi individui”, ha affermato Helbig. . “Questo lavoro, basato sui nostri studi precedenti, ora fornisce un quadro su come la terminologia HPO può mappare dati clinici complessi in una varietà di disturbi rari per ottenere risposte sulle caratteristiche cliniche, sulla storia naturale e sui risultati che non abbiamo ancora.”
I geni legati all’autismo mostrano un’influenza socioeconomica a lungo termine
La ricerca sull’autismo condotta dall’Institut Pasteur, in Francia, ha trovato correlazioni socioeconomiche e cognitive tra rare varianti di perdita di funzione nei geni associati all’autismo e persone senza autismo.
In un articolo intitolato “Effetti fenotipici delle varianti genetiche associate all’autismo”, pubblicato su Nature Medicine , i ricercatori descrivono in dettaglio gli effetti inesplorati dei geni correlati all’autismo su individui senza una diagnosi, suggerendo un impatto più ampio delle varianti correlate. Un articolo di News & Views nello stesso numero della rivista intitolato “Come parlare di autismo: riconciliare genomica e neurodiversità” descrive il lavoro svolto dal team.
Analizzando i dati di sequenziamento dell’intero esoma di oltre 13.000 individui con autismo e 210.000 individui non diagnosticati, i ricercatori hanno stimato l’odds ratio dell’autismo delle varianti rare di perdita di funzione (LoF) in 185 geni associati all’autismo.
Oltre alle varianti rare con grandi effetti, le varianti comuni associate all’autismo sono state identificate attraverso studi di associazione sull’intero genoma e possono essere aggregate per calcolare un punteggio poligenico per l’autismo per ciascun individuo.
Come previsto dal team, i geni con i più alti odds ratio di autismo (DYRK1A, GRIN2B, SCN2A e SYNGAP1) erano quelli precedentemente identificati come affetti da varianti de novo in studi genetici indipendenti sull’autismo.
Le ragioni per cui alcuni individui con varianti LoF avranno una diagnosi di autismo mentre altri no non sono chiare, anche se gli autori ipotizzano che probabilmente dipenda da ulteriori fattori genetici, sociali e ambientali.
Queste varianti erano legate a una leggera diminuzione della capacità di ragionamento, dell’avanzamento di carriera e del reddito, nonché a un aumento delle misure relative alla povertà.
I dati comparativi di imaging cerebrale di 21.040 individui nella Biobanca del Regno Unito non hanno mostrato differenze significative nell’anatomia generale del cervello tra portatori e non portatori di queste varianti.
I risultati mostrano che le varianti LoF nei geni associati all’autismo non sempre comportano una diagnosi clinica di autismo ma potrebbero influenzare negativamente le capacità dei portatori di varianti clinicamente non diagnosticabili di funzionare in modi più generali, come indicato dalle correlazioni con parametri cognitivi e socioeconomici.
È probabile che gli effetti di queste variazioni genetiche non abbiano un impatto diretto sulla cognizione, ma comportano un lungo processo influenzato da fattori ambientali e stocastici, che alla fine portano a fenotipi socioeconomici e cognitivi.
Gli ambienti sociali e i contesti educativi , in combinazione con gli stili di apprendimento nelle prime fasi della vita, possono avere un impatto duraturo. Questa ricerca suggerisce che potrebbero esserci aspetti genetici alla base della cognizione che determinano ciò che meglio si adatta allo sviluppo neurologico di un individuo.
Gli autori suggeriscono che sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere l’associazione tra queste varianti e i fattori sociodemografici per supportare meglio la capacità delle persone di prosperare nella società.
Mutazioni genetiche chiamate varianti strutturali legate ai disturbi dello spettro autistico
Un gruppo di ricerca guidato dall’Oak Ridge National Laboratory ha scoperto le mutazioni genetiche che sono alla base dell’autismo utilizzando un nuovo approccio che potrebbe portare a migliori diagnosi e terapie farmacologiche.
Gli scienziati stimano che l’80% dell’autismo sia ereditario, ma devono ancora identificare i geni causativi.
“Ci siamo resi conto del valore delle informazioni ereditabili inesplorate provenienti dalla ricerca di altri”, ha affermato Michael Garvin dell’ORNL. Garvin e colleghi si sono concentrati sulle mutazioni genomiche chiamate varianti strutturali e hanno stabilito un collegamento diretto con i tratti dell’autismo.
La chiave è stata osservare che molte varianti strutturali sono escluse perché spesso mostrano modelli di ereditarietà non tradizionali. Concentrandosi su queste varianti, gli scienziati dell’ORNL hanno scoperto una mutazione nel gene ACMSD associato ai tipi di autismo non verbale. Hanno poi utilizzato l’intelligenza artificiale e il calcolo ad alte prestazioni per trovare ulteriori varianti relative a tre sottotipi di autismo.
“Abbiamo stabilito un flusso di lavoro per l’utilizzo di questi dati spesso ignorati che possono essere applicati non solo all’autismo, ma anche ad altri disturbi”, ha affermato David Kainer dell’ORNL.
