Le cellule gliali a forma di stella, i cosiddetti astrociti, sono più di una semplice cellula di supporto del cervello. Sono attivamente coinvolte nei processi di apprendimento e interagiscono con le cellule nervose. Ma cosa fanno esattamente?
La funzione degli astrociti
I ricercatori dell’University Hospital Bonn (UKB) e dell’University of Bonn stanno utilizzando un modello biofisico per chiarire come le cellule gliali interagiscono con le cellule nervose per regolare il rapido adattamento alle nuove informazioni. I risultati dello studio sono stati ora pubblicati su Communications Biology .
Nel cervello, la plasticità sinaptica, ovvero la capacità di modificare le connessioni neuronali nel tempo, è fondamentale per l’apprendimento e la memoria. Tradizionalmente, la scienza si è concentrata sulle cellule nervose e sulle loro sinapsi. La scoperta della segnalazione intracellulare del Ca 2+ negli astrociti ha portato all’idea che gli astrociti siano più di una colla che tiene insieme il cervello e svolgano un ruolo cruciale in questo processo.
“La disfunzione degli astrociti può compromettere significativamente la nostra capacità di apprendere, evidenziando la loro importanza nei processi cognitivi . Tuttavia, le funzioni esatte degli astrociti sono rimaste a lungo un mistero”, afferma la corrispondente e co-autrice senior Prof. Tatjana Tchumatchenko, responsabile del gruppo di ricerca presso l’Istituto per l’epilettologia sperimentale e la ricerca cognitiva dell’UKB e membro della Transdisciplinary Research Area (TRA) “Modeling” presso l’Università di Bonn.
“Il nostro lavoro come neuroscienziati computazionali consiste nell’utilizzare il linguaggio della matematica per interpretare le osservazioni sperimentali e costruire modelli coerenti del cervello”, afferma il coautore senior, il dott. Pietro Verzelli, ricercatore post-dottorato nel gruppo del prof. Tchumatchenko.
In questo caso, i ricercatori hanno sviluppato un modello biofisico dell’apprendimento basato su un ciclo di feedback biochimico tra astrociti e neuroni, scoperto di recente dalla Dott.ssa Kirsten Bohmbach, dal Prof. Christian Henneberger e da altri ricercatori del DZNE e dell’UKB.
Il modello biofisico spiega i deficit di apprendimento osservati nei topi con regolazione astrocitaria compromessa e sottolinea il ruolo cruciale che gli astrociti svolgono nell’adattamento rapido alle nuove informazioni. Regolando i livelli del neurotrasmettitore D-serina, gli astrociti possono facilitare la capacità del cervello di adattarsi in modo efficiente e riprogrammare le sue connessioni sinaptiche.
“Il nostro quadro matematico non solo spiega le osservazioni sperimentali, ma fornisce anche nuove previsioni verificabili sul processo di apprendimento”, afferma il primo autore Lorenzo Squadrani, dottorando nel gruppo di Tchumatchenko.
Questa ricerca colma il divario tra i modelli teorici di plasticità e i risultati sperimentali sulle interazioni tra neuroni e cellule gliali . Evidenzia la regolazione astrocitaria come base fisiologica per gli adattamenti sinaptici dinamici, un concetto centrale della plasticità sinaptica .
“I nostri risultati contribuiscono a una migliore comprensione dei meccanismi molecolari e cellulari alla base dell’apprendimento e della memoria e offrono nuove opportunità per interventi terapeutici mirati agli astrociti per migliorare le funzioni cognitive”, afferma il Prof. Tchumatchenko.
Le reti di astrociti nel cervello del topo controllano l’apprendimento spaziale e la memoria
Gli astrociti formano grandi reti di cellule interconnesse nel sistema nervoso centrale. Quando questi accoppiamenti cellula-cellula vengono interrotti nel cervello dei topi adulti, gli animali non sono più in grado di immagazzinare informazioni spaziali. La rete di astrociti è quindi essenziale per l’apprendimento spaziale e la formazione della memoria, come dimostrano ora i neuroscienziati dell’Università di Zurigo.
Nel cervello, neuroni e astrociti lavorano insieme per elaborare informazioni e abilitare comportamenti complessi e capacità cognitive . Gli astrociti hanno molte funzioni come il controllo della barriera emato-encefalica , la fornitura di nutrienti al tessuto nervoso e il supporto della sua riparazione. Una caratteristica interessante degli astrociti è che formano grandi reti di cellule connesse.
Questi accoppiamenti sono fatti di specifici pori di membrana che sono formati da un gruppo di proteine chiamate connessine. E attraverso queste connessioni, gli astrociti possono comunicare tra loro scambiando vari ioni e piccole molecole.
Un team di neuroscienziati guidato da Aiman Saab e Bruno Weber presso l’Istituto di farmacologia e tossicologia dell’Università di Zurigo (UZH), ha rivelato che nel cervello adulto dei topi l’accoppiamento degli astrociti contribuisce al funzionamento neurale nell’ippocampo, una regione cerebrale coinvolta nella formazione della memoria spaziale.
“Abbiamo scoperto che in età adulta una rete di astrociti intatta è essenziale per l’omeostasi neurale, la plasticità sinaptica e le capacità cognitive spaziali di questa regione cerebrale”, afferma Aiman Saab, ultimo autore dello studio.
Per chiarire la rilevanza funzionale della rete di astrociti, i ricercatori hanno generato un modello di topo in cui le due connexine chiave responsabili del collegamento degli astrociti possono essere selettivamente inattivate. Una volta disattivati i geni corrispondenti, gli astrociti hanno perso la loro capacità di mantenere reti intercellulari e l’accoppiamento astrocita-astrocita è stato interrotto nel giro di poche settimane.
L’interruzione della rete di astrociti ha alterato l’eccitabilità dei neuroni nell’ippocampo e la loro trasmissione del segnale alle sinapsi. Inoltre, è stato compromesso anche il rafforzamento di queste connessioni neuronali specializzate necessarie per immagazzinare le informazioni sinaptiche.
Ciò è stato accompagnato da deficit significativi nell’apprendimento spaziale e nella memoria degli animali. “È noto che le funzioni degli astrociti sono coinvolte nella formazione delle capacità cognitive. Il nostro studio mostra ora che una rete di astrociti intatta è fondamentale per la formazione della memoria spaziale nei topi adulti”, afferma Ladina Hösli, prima autrice dello studio.
Inoltre, anche le cellule immunitarie primarie del cervello sono colpite dalla perdita dell’accoppiamento degli astrociti. L’attivazione di queste cosiddette microglia osservata nei topi è simile ai cambiamenti documentati nelle malattie neurodegenerative come l’Alzheimer e nei disturbi neuropsichiatrici come la depressione.
“Gli astrociti e la microglia non solo hanno cambiato la loro morfologia, ma abbiamo anche trovato alterazioni in specifici marcatori che sono caratteristici della microglia associata alla malattia”, afferma Hösli.
Poiché l’invecchiamento cerebrale normale è anche associato a cambiamenti nell’accoppiamento astrocitario, questi cambiamenti gliali potrebbero contribuire al declino legato all’età nell’apprendimento e nella memoria.
“Il nostro studio mostra che nel cervello adulto il funzionamento delle connessine astrocitiche e una rete gliale intatta potrebbero essere importanti per il modo in cui astrociti e microglia lavorano insieme per mantenere l’omeostasi neurale”, afferma Aiman Saab.
In una fase successiva, i ricercatori mirano a comprendere come le funzioni della microglia vengono alterate quando l’accoppiamento astrocitario viene perturbato.
Gli astrociti aiutano a orchestrare l’attività sinaptica nell’apprendimento e nella memoria
I neuroscienziati del RIKEN hanno scoperto un sorprendente meccanismo per cui l’attività neuronale nei topi è regolata dinamicamente, con la segnalazione in alcune sinapsi che aumenta, mentre altre sinapsi si zittiscono, in modo da promuovere il processo di apprendimento e formazione della memoria. Questa scoperta fornisce nuove intuizioni sul ruolo che le cellule cerebrali chiamate astrociti svolgono nella creazione della memoria.
Un team guidato da Yukiko Goda del RIKEN Center for Brain Science ha cercato di comprendere i processi neurali alla base dell’apprendimento e della formazione della memoria. “Uno dei nostri obiettivi principali è comprendere come i punti di forza delle singole sinapsi vengono impostati e modificati dinamicamente”, afferma Goda.
In uno studio del 2016, il team di Goda ha utilizzato colture cellulari derivate da cervelli di ratto per studiare il comportamento di sistemi semplici in cui più neuroni di input formavano connessioni sinaptiche con il dendrite di un singolo neurone ricevente. Hanno determinato che gli astrociti (Fig. 1), una popolazione altamente abbondante di cellule che svolgono varie funzioni essenziali di supporto nel cervello, facilitavano il rafforzamento delle sinapsi attive, indebolendo al contempo le connessioni sinaptiche meno attive.
Ora, il team ha esplorato questo meccanismo di regolazione più a fondo. In particolare, si sono concentrati sul ruolo dei recettori per il neurotrasmettitore N-metil-D-aspartato (NMDA) nell’ippocampo del topo, la regione del cervello in cui si formano i ricordi.
“NMDA è un componente consolidato della segnalazione neuronale nell’ippocampo”, spiega Goda. “Ma l’idea dei recettori NMDA degli astrociti ha incontrato un certo scetticismo”. Tuttavia, il lavoro precedente del suo team ha offerto prove convincenti che tali recettori sono direttamente coinvolti nella messa a punto delle connessioni tra neuroni vicini.
Goda e colleghi hanno utilizzato vari interventi per interferire selettivamente con l’attività del recettore NMDA negli astrociti del topo. Questi trattamenti hanno chiaramente influenzato l’attività sul lato presinaptico delle sinapsi, modulando i terminali dei neuroni di input, piuttosto che i dendriti dei neuroni che hanno ricevuto quei segnali. Di conseguenza, l’attività sinaptica tra neuroni di input e riceventi è diventata complessivamente più uniforme, piuttosto che spostarsi dinamicamente per favorire l’attività in alcune sinapsi rispetto ad altre.
La modellazione matematica, realizzata in collaborazione con il team di Tomoki Fukai presso l’Okinawa Institute of Science and Technology Graduate University (OIST), ha rivelato che questi cambiamenti nella funzione sinaptica hanno ridotto notevolmente la plasticità neurale nell’ippocampo, vale a dire il rinforzo selettivo dei ricordi attraverso il rafforzamento e l’indebolimento delle sinapsi tra i neuroni .
“Il nostro lavoro dimostra che la segnalazione degli astrociti contribuisce a garantire un’ampia distribuzione delle forze presinaptiche”, afferma Goda.
Il team sta ora cercando di comprendere meglio l’organizzazione, l’attività e la distribuzione dei recettori NMDA negli astrociti dell’ippocampo e l’influenza più ampia di questi recettori non neuronali sul comportamento animale. “Vogliamo scoprire se i topi con recettori NMDA degli astrociti compromessi mostrano un’attività alterata della rete ippocampale e, in tal caso, se tali cambiamenti sono correlati all’apprendimento spaziale e contestuale”, ha concluso Goda.
